苏金单抗治疗风湿性关节炎有效性和安全性的Meta分析

余 彬，冯碧敏，钟小燕，周 虹，吴 真，黄毅岚*

·论著· ·医学循证·

苏金单抗治疗风湿性关节炎有效性和安全性的Meta分析

余 彬1，冯碧敏2，钟小燕2，周 虹3，吴 真4，黄毅岚2*

目的系统评价苏金单抗治疗风湿性关节炎(RA)的有效性和安全性。方法计算机检索PubMed、Medline、EMBase、Web of Science、the Food and Drug Administration(FDA) Website、Clinical Trials Website、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网等数据库中关于苏金单抗治疗RA有效性和安全性的随机对照试验(RCT)，检索时间从建库至2016-08-31。进行资料提取及质量评价，采用RevMan 5.2及Stata 12.0软件对数据进行Meta分析。结果共纳入6篇RCT，903例患者。Meta分析结果显示，苏金单抗组ACR20率〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01〕、ACR50率〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01〕、ACR70率〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004〕较对照组升高。苏金单抗组疾病活动性评分28(DAS28)-C反应蛋白(CRP)〔加权均数差(WMD)=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01〕、DAS28-红细胞沉降率(ESR)〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001〕、健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)〔WMD=-0.16，95%CI(-0.24，-0.08)，P=0.000 1〕较对照组降低。苏金单抗组严重不良反应事件发生率〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02〕、消化道功能紊乱发生率〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01〕较对照组升高。Egger检验结果提示，苏金单抗组与对照组比较，纳入研究间不存在发表偏倚风险(P=0.205)。结论现有证据表明苏金单抗治疗RA安全有效。然而，由于纳入研究样本量较小，有必要进一步开展高质量、大样本RCT评价其疗效和安全性。

关节炎，类风湿；苏金单抗；Meta分析

风湿性关节炎(RA)是一种最常见的炎性风湿性疾病，约有1%的成年人发生RA，其主要以对称性的方式影响关节，最终导致软骨和骨的破坏[1-2]。RA临床表现主要为慢性反复发作过程，比如低热，晨僵，对称性关节肿痛，有时甚至累及心脏、呼吸系统、肾脏等，严重困扰患者的生活。据统计RA患者寿命可减少3～12年[3]。目前临床上使用抗风湿药物(DMARD)、糖皮质激素、生物制剂〔肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(TNFi)或非TNF生物制剂〕治疗RA。但是至今为止还没有一种药物能对所有的患者产生广泛并持久的疗效。苏金单抗为抗白介素17A的单克隆抗体(anti-IL-17A)，美国食品药品监督管理局于2015-01-21批准用于治疗成年人中重度斑块型银屑病[4-5]。国外KUNWAR等[6]报道了anti-IL-17A治疗RA的Meta分析，但纳入有关苏金单抗治疗RA的临床随机对照试验(RCT)仅3篇；且目前临床上有关苏金单抗治疗RA的RCT的结论不完全一致，故本研究采用Meta分析方法，系统评价已发表的苏金单抗治疗RA的RCT，以期为其治疗RA提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 RCT。

1.1.2 研究对象 (1)年龄>18岁，并根据美国风湿病协会(ACR)由1987年修订后的RA分类标准，患者患有RA 3个月或3个月以上，且休息时中度疼痛或晨僵≥1 h；(2)出现6个或更多的关节压痛以及6个或更多的关节肿胀，且急性期标志物，如超敏C反应蛋白(hs-CRP)≥10 mg/L或红细胞沉降率(ESR)≥28 mm/1 h[7]。(3)排除严重心、肝、肾功能异常，严重心功能不全，以及妊娠和哺乳期患者，自身对照试验。

1.1.3 干预措施 试验组为苏金单抗，对照组为安慰剂。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：ACR20、ACR50、ACR70。次要结局指标：疾病活动性评分28(DAS28)-CRP、DAS28-ESR、健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)、严重不良反应事件(血药和淋巴系统疾病、肝胆疾病、感染和寄生虫感染、代谢与营养失调和呼吸系统疾病)、总不良反应事件(除严重不良反应事件外的所有的不良反应事件)及其他不良反应事件(感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病、消化道功能紊乱、神经系统疾病和心血管系统疾病)。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Medline、EMBase、Web of Science、the Food and Drug Administration(FDA) Website、Clinical Trials Website、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网等数据库，检索时间从建库至2016-08-31。英文检索词包括：Secukinumab、AIN457、Cosentyx、rheumatic arthritis、anti-IL-17A、random control trial、random；中文检索词包括：苏金单抗、Secukinumab、AIN457、Cosentyx、风湿性关节炎、随机对照试验、随机试验。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式。

1.3 资料提取及质量评价 两名研究人员根据纳入和排除标准，独立提取数据和评价文献质量，如遇分歧则与第3位研究者协商后解决。提取第一作者、发表年限、研究地点、组别、例数、年龄、病程、DAS28、干预措施、疗程。对于使用不同单位的结局指标，换算为同一单位后再进行统计分析。根据Cochrane系统评价手册5.2中的“偏倚风险评估工具”对纳入的研究进行方法学质量评价[8]，评价内容包括：随机序列产生、分配隐藏、盲法、不完全的数据结局、选择性报道、其他风险(包括有无失访退出以及是否有资助者)、意向性分析(ITT分析)及失访。分为低风险偏倚、高风险偏倚、风险偏倚不清楚。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件对数据进行Meta分析[9]，采用I2检验和P值对纳入研究进行统计学异质性分析，当P≥0.1和I2≤50%时，表示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型；若P<0.1或I2>50%，表示各研究间存在统计学异质性，则对异质性来源进行分析，通过亚组及敏感性分析等处理减小异质性后，再采用固定效应模型进行Meta分析，若异质性仍较大，则采用随机效应模型进行分析。计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信区间(confidence interval，CI)表示，计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及其95%CI表示；采用Stata 12.0软件进行Egger检验，分析纳入研究间是否存在发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过在线检索数据库，结合人工检索、引文检索共获取62篇英文文献及0篇中文文献，通过阅读题目、摘要及全文后,最后纳入6篇RCT[10-15]，共计903例RA患者。文献检索与筛选流程见图1，纳入研究基本特征见表1，纳入研究偏倚风险评估见表2。

注：RCT=随机对照试验

图1 文献检索与筛选流程图

注：ITT分析=意向性分析

2.2 Meta分析结果

2.2.1 ACR20 6篇文献[10-15]报道了苏金单抗对RA患者ACR20的影响，各研究间有统计学异质性(I2=46%，P=0.09)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组ACR20率较对照组升高，差异有统计学意义〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01，见图2〕。

2.2.2 ACR50 5篇文献[10-12,14-15]报道了苏金单抗对RA患者ACR50的影响，各研究间无统计学异质性(I2=9%，P=0.35)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组ACR50率较对照组升高，差异有统计学意义〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01，见图3〕。

2.2.3 ACR70 4篇文献[10-12,14]报道了苏金单抗对RA患者ACR70的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.83)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组ACR70率较对照组升高，差异有统计学意义〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004，见图4〕。

2.2.4 DAS28-CRP 5篇文献[10-12,14-15]报道了苏金单抗对RA患者DAS28-CRP的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.63)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组DAS28-CRP较对照组降低，差异有统计学意义〔WMD=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01，见表3〕。

2.2.5 DAS28-ESR 2篇文献[10-11]报道了苏金单抗对RA患者DAS28-ESR的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.84)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组DAS28-ESR较对照组降低，差异有统计学意义〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001，见表3〕。

2.2.6 HAQ-DI 4篇文献[10-11,14-15]报道了苏金单抗对RA患者HAQ-DI的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.83)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组HAQ-DI较对照组降低，差异有统计学意义〔WMD=-0.16,95%CI(-0.24,-0.08),P=0.000 1，见表3〕。

表1 纳入研究基本特征Table 1 Basic characteristics of the included articles

注：DAS28=疾病活动性评分28；-为无此项

2.2.7 严重不良反应事件 6篇文献[10-15]报道了苏金单抗对RA患者严重不良反应事件的影响，各研究间无统计学异质性(I2=0，P=0.47)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组严重不良反应事件发生率较对照组升高，差异有统计学意义〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02，见表3〕。

2.2.8 总不良反应事件 6篇文献[10-15]报道了苏金单抗对RA患者总不良反应事件的影响，各研究间有统计学异质性(I2=81%，P<0.000 1)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，苏金单抗组与对照组总不良反应事件发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.97,95%CI(0.68,1.37),P=0.85，见表3〕。

2.2.9 其他不良反应事件 6篇文献[10-15]报道了苏金单抗对RA患者感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病、消化道功能紊乱的影响，5篇文献[10-11,13-15]报道了苏金单抗对RA患者神经系统疾病、心血管系统疾病的影响，Meta分析结果显示，苏金单抗组与对照组感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病、神经系统疾病、心血管系统疾病发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；苏金单抗组消化道功能紊乱发生率较对照组升高，差异有统计学意义〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01，见表3〕。

2.3 发表偏倚分析结果 Egger检验结果提示，苏金单抗组与对照组比较，纳入研究间不存在发表偏倚风险(P=0.205)。

图2 苏金单抗组与对照组ACR20率比较的森林图

Figure2 Forest plot for ACR20 response change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

图3 苏金单抗组与对照组ACR50率比较的森林图

Figure3 Forest plot for ACR50 response change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

图4 苏金单抗组与对照组ACR70率比较的森林图

Figure4 Forest plot for ACR70 respone change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

表3 其他结局指标的Meta分析结果Table 3 Meta-analysis results of other outcome indicators for the RA patients

注：CRP=C反应蛋白，ESR=红细胞沉降率，HAQ-DI=健康评估问卷残疾指数；a为RR值

3 讨论

2015年ACR RA治疗指南推荐意见：无论是早期RA还是长病程RA，甲氨蝶呤(MTX)是多数RA患者的起始治疗药物。对于DMARD疗效不佳的患者，TNFi联合MTX是重要的治疗选择。然而使用DMARD仅30%～40%的患者得到缓解，有高达30%的患者对TNF阻断剂治疗不足或无反应[16]。因此IL-17A阻断剂成为新的研究目标。IL-17家族包括IL-17 A～F， 其中 IL-17A是辅助性T淋巴细胞17的效应性细胞因子，也来源于自然杀伤性T淋巴细胞及中性粒细胞等其他免疫细胞，在多种炎性疾病的形成中至关重要。苏金单抗可选择性地结合并中和人IL-17A，阻断IL-17A的致炎途径，从而降低RA的炎性反应[6]。该药在治疗RA方面，已经进入了Ⅲ期临床试验。本研究纳入的6篇RCT：在GENOVESE等[10]、TLUSTOCHOWICZ等[11]、HUEBER等[13]研究，NCT01770379试验[15]中ACR20未达到终点。在BURMESTER等[12]研究、NCT01350804试验[14]中ACR20达到终点。本研究采用Meta分析的方法，合并效应量，结果表明与对照组比较，苏金单抗组患者ACR20、ACR50、ACR70率明显升高。此外，苏金单抗组DAS28-CRP、DAS28-ESR、HAQ-DI明显低于对照组。安全性方面，苏金单抗在整个治疗过程中，患者对发生的不良反应均可耐受。总不良反应事件、感染、肌肉骨骼和结缔组织疾病、神经系统疾病、心血管系统疾病发生率方面，苏金单抗组与对照组比较均无差异；但在严重不良反应事件(主要包括骨关节炎、坐骨神经痛、汗腺炎以及慢性胆囊炎等)发生率方面，苏金单抗稍高于安慰剂组，两组均无死亡病例。本研究纳入的6篇RCT疗程均较短(12～24周)，GENOVESE等[10]研究的延长试验(1年)表明使用 DMARD和其他生物治疗失败后每月皮下注射苏金单抗150 mg获得较大改善，耐受性均较好[17]。另2项长疗程的临床试验(NCT01377012，NCT01901900)的研究结果未没公开[18-19]，本课题组将会继续关注苏金单抗长疗程治疗RA的有效性和安全性。由于缺乏原始文献，本研究未进行剂量的亚组分析和阳性对照分析，今后的临床试验应开展更多剂量相关性研究及与阳性对照比较的研究。

虽然该药并未在我国进行临床试验，但在目前进行的试验中，均涉及多个国家和地区，在亚洲进行临床试验的地区主要包括日本、韩国以及台湾，所以该药在人群的使用可能没有地域人种的局限性。

本系统评价共纳入6篇RCT，5篇文献[10-12,14-15]采用盲法设计，3篇文献[10-12]分配隐藏清楚，研究均对数据或缺失原因进行了描述，文献总体质量较高。

综上所述，苏金单抗具有能有效达到ACR20、ACR50、ACR70终点，不良反应发生率低等特点，但本研究仍存在纳入文献及样本量较少的问题，仍需开展更多高质量研究后进一步论证苏金单抗的有效性和安全性。

作者贡献：黄毅岚进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；余彬、钟小燕进行数据收集；余彬、周虹进行数据整理；吴真进行统计学处理；余彬、冯碧敏进行结果的分析与解释；余彬撰写论文。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

EfficacyandSafetyofSecukinumabforRheumaticArthritis:aMeta-analysis

YUBin1,FENGBi-min2,ZHONGXiao-yan2,ZHOUHong3,WUZhen4,HUANGYi-lan2*

1.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China2.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China3.ClinicalMedicineCollege,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China4.ChengduForeignLanguagesSchool,Chengdu610054,China

*Correspondingauthor:HUANGYi-lan，Professor，Mastersupervisor；E-mail:75332015@qq.com

ObjectiveTo systematically evaluate the effect and safety of Secukinumab for the treatment of rheumatic arthritis(RA).MethodsWe searched and selected and assessed the articles about randomized controlled trials(RCTs) of evaluating the efficacy and safety of Secukinumab for patients with RA published up to August 31,2016 from PubMed,Medline,EMBase,Web of Science,the Food and Drug Administration(FDA) Website,Clinical Trials Website,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data and VIP.Meta-analysis of data was performed by the RevMan 5.2 software and Stata 12.0 software.ResultsSix RCTs involving 903 patients were included.Compared with placebo,Secukinumab was more effective in achieving ACR20〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01〕,ACR50〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01〕,ACR70〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004〕.Secukinumab significantly reduced DAS28-CRP〔WMD=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01〕,DAS28-ESR〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001〕,HAQ-DI〔WMD=-0.16,95%CI(-0.24,-0.08),P=0.000 1〕.In aspect of safety,the risks of severe adverse events〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02〕 and gastrointestinal disorder〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01〕 caused by Secukinumab were higher than those by placebo.Egger testing found that,there was no publication bias in the included articles about RCTs of evaluating the efficacy and safety of Secukinumab for RA patients(P=0.205).ConclusionSecukinumab is safe and effective for the treatment of RA.However，due to the small sample size of studies included,it is necessary to develop higher quality RCTs data with larger sample size to evaluate its effectiveness and safety.

Arthritis,rheumatoid；Secukinumab；Meta-analysis

R 593.22

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.y07

2016-11-07；

2017-04-21)

1.646000四川省泸州市，西南医科大学药学院

2.646000四川省泸州市，西南医科大学附属医院药剂科

3.646000四川省泸州市，西南医科大学临床医学院

4.610054四川省成都市，成都外国语学校

*通信作者：黄毅岚，教授，硕士生导师；E-mail:75332015@qq.com

余彬，冯碧敏，钟小燕，等.苏金单抗治疗风湿性关节炎有效性和安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2017，20(29)：3638-3642.[www.chinagp.net]

YU B,FENG B M,ZHONG X Y,et al.Efficacy and safety of Secukinumab for rheumatic arthritis:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3638-3642.