消痔灵灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎

朱旋，范洁，高文喜，胡少炜，曾令启，张忠民

消痔灵灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎

朱旋，范洁，高文喜，胡少炜，曾令启，张忠民

目的：观察消痔灵灌注治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎(PBS/IC)的疗效及安全性。方法：选取39例PBS/IC患者，先行麻醉下膀胱水扩张术治疗1次，然后随机分为消痔灵灌注组（A组20例）和透明质酸钠（西施泰）灌注组（B组19例）。每周灌注1次，连续灌注4周改为每月1次，直到第6个月。分别于治疗前和治疗后第1、6个月监测每日排尿次数、最大排尿量、视觉模拟评分、O’Leary-Sant IC问卷表评分、生活质量评分以及不良反应情况。结果：膀胱灌注治疗1个月后A、B两组每日排尿次数（14.5±7.2、13.4±9.5）、最大排尿量（185.7±41.6、190.8±45.7）、视觉模拟评分（3.7±0.8、3.4±0.6）、O’Leary-Sant IC问卷评分（14.7±4.9、13.9±5.9）、生活质量评分（1.8±0.8、1.7±0.9），较治疗前均有明显改善（P＜0.05）。膀胱灌注治疗6个月后A、B两组每日排尿次数（15.43±6.7、14.5±7.8）、最大排尿量（195.8±44.5、201.7±48.3）、视觉模拟评分（3.9±0.8、3.6±0.7）、O’Leary-Sant IC问卷评分（16.2±4.4、15.5±5.6）、生活质量评分（2.3±1.1、2.1±1.3），较治疗前均有明显改善（P＜0.05）。A、B两组间相比较各指标改变程度的差异均无统计学意义(P＞0.05)。A组出现膀胱刺激征7例、血尿4例；B组出现膀胱刺激征3例、血尿1例。结论：消痔灵膀胱灌注治疗PBS/IC安全、有效，其疗效等同于透明质酸钠。

膀胱疼痛综合征；间质性膀胱炎；消痔灵；透明质酸钠；膀胱灌注

膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎（painful bladder syndrome/interstitial cystitis,PBS/IC）是一类病因不明的慢性、非感染性炎症疾病，常累及膀胱全层，女性多发，表现为尿频、尿急以及严重的盆腔（下腹或会阴区）疼痛等症状[1]。其发病机制尚未明确，可能与感染、神经源性炎症、肥大细胞活化或自身免疫/炎症反应等因素有关。目前缺乏令人满意的治疗方法，常用的有膀胱水扩张以及膀胱灌注药物。常用的膀胱灌注药物（如透明质酸钠）价格昂贵，患者难以坚持用药。中药制剂消痔灵系由五倍子、明矾等有效成分配制而成的注射剂，具有收敛、抑菌等作用，是一种硬化剂。2013年6月—2015年12月，我们应用消痔灵膀胱灌注治疗PBS/IC 20例，疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料本组共39例，男14例，女25例；年龄25～58岁，平均（35.8±10.5）岁。病程均＞6个月。纳入标准：有PBS/IC的典型症状，尿频、尿急、夜尿次数增多和储尿期耻骨上区或盆腔区疼痛，或伴有间断发作不同程度的肉眼血尿。曾反复应用抗生素及解痉止痛药，疗效不佳。常规行尿常规、细菌培养、尿脱落细胞、尿抗酸杆菌、泌尿系B超、残余尿量测定、膀胱镜及膀胱黏膜活检等检查，必要时行尿流动力学、CT、静脉尿路造影或磁共振水成像等检查。排除标准：单次排尿量＞350 mL；症状持续＜6个月；应用抗生素或解痉药物后症状缓解；每天清醒状态下尿频次数＜8次，夜尿＜2次；伴发尿路感染、结石、结核、膀胱肿瘤（包括原位癌）、放射性膀胱炎、化学性膀胱炎、腺性膀胱炎、前列腺炎、下尿路梗阻性疾病、性传播性疾病和妇科病（如伴发阴道感染、盆腔炎症性疾病、子宫内膜异位症）等[2]。

1.2 治疗方法39例均先行麻醉下膀胱水扩张术治疗（压力100 cm H2O，持续8 min）1次。然后按照入院时间随机分为消痔灵灌注组（A组20例）和透明质酸钠（西施泰）灌注组（B组19例）。[随机数字表法：预定观察39例（按照入院时间编号1～39），查随机数字表产生39个两位数的随机数，将随机数从小到大排列后得序号R，规定R=1～20者为A组，R= 21～39者为B组]。灌注前2 h禁饮水，截石位，严格无菌操作，留置6F导尿管，排空膀胱。A组将消痔灵20 mg、2%利多卡因20 mL加生理盐水配成70 mL混合液灌入膀胱，B组将50 mL透明质酸钠、2%利多卡因20 mL配成70 mL混合液灌入膀胱，拔除导尿管，保留60 min后自行排尿。两组灌注次数均为水扩张术后每周灌注1次，连续灌注4周改为每月1次，直到第6个月。

1.3 监测指标由专人负责（不参于分组和治疗）。分别于治疗前和治疗后第1、6个月监测每日排尿次数、最大排尿量、VAS评分、O’Leary-Sant IC问卷表评分、生活质量（quality of life，QOL）评分以及不良反应情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 16.0软件进行统计学处理。治疗前总体均数比较及两两比较采用独立样本t检验（计量资料）和Fisher确切概率法（计数资料）统计，P＜0.05为差异有统计学意义。治疗前后的组间比较和组内比较均采用重复测量资料的方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

组内比较：A、B两组膀胱灌注治疗1、6个月后，每日排尿次数、最大排尿量、VAS评分、O’Leary-Sant IC问卷评分、QOL评分与治疗前相比均有明显改善（P＜0.05，表1、2）；而A、B两组膀胱灌注治疗1个月后与6个月后相比，各指标改变的差异均无统计学意义（P＞0.05，表1、2）。组间比较：A、B两组间相比较各指标改变程度的差异均无统计学意义（P＞0.05）。

不良反应：A组出现膀胱刺激征7例、血尿4例；B组出现膀胱刺激征3例、血尿1例。均可自行缓解。无膀胱挛缩、尿道狭窄、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、过敏等不良反应发生。

3 讨论

目前，PBS/IC的病理生理机制尚不完全清楚[3]，可能与自身免疫、过敏、膀胱黏膜上皮破坏、肥大细胞增多、神经源性病因、缺氧、毒性物质及一氧化氮代谢异常等有关。但多数学者认为主要与膀胱黏膜上皮通透性增加或部分破坏[氨基葡聚糖（Glycosaminoglycan，GAG）层缺失]导致膀胱黏膜功能障碍有关，表现为膀胱敏感度增加[4]。膀胱黏膜上皮细胞的GAG层具有保护作用，缺失后造成黏膜通透性增加，尿液中的有害物质侵入膀胱黏膜下，刺激神经末梢释放炎症介质，激活肥大细胞和其他炎症细胞并释放组胺，引起黏膜下及膀胱壁间质出现广泛炎症[5]。长期炎症最终可能造成膀胱纤维化而丧失储尿功能[6]。

由于PBS/IC没有根治的办法，主要是缓解症状，提高生活质量[7]。目前PBS/IC的治疗方法有行为调节、疼痛管理、口服药物（阿米替林、西米替丁、多硫戊聚糖钠等）、膀胱灌注（透明质酸钠、二甲基亚砜、肝素、利多卡因等）、膀胱水扩张、膀胱逼尿肌注射A型肉毒毒素以及骶神经调节等[8]。常用的膀胱水扩张术操作简便，近期效果良好而远期效果有限，因而多联合应用膀胱灌注治疗以改善远期效果。本研究也采用膀胱水扩张与膀胱灌注治疗相结合的方法，其中采用透明质酸钠灌注治疗（B组）的疗效与文献报道相似[9]。透明质酸钠作为构成GAG的重要物质之一，可以对膀胱黏膜GAG层进行修复，防止毒性物质渗透入肌层而损伤逼尿肌，减少对上皮下神经末梢的刺激[10]。PBS/IC的治疗是一个长期而反复的过程，透明质酸钠的高昂价格常使患者难以坚持，因此需要研究开发新的作用持久、安全、经济的灌注药物。

表1 A组PBS/IC患者消痔灵膀胱灌注治疗前后各项指标变化情况（±s）

表1 A组PBS/IC患者消痔灵膀胱灌注治疗前后各项指标变化情况（±s）

注：P1值为治疗后1个月与治疗前比较，P2值为治疗后6个月与治疗前比较（重复测量资料的方差分析）

每日排尿次数最大排尿量（mL）VAS评分O’Leary-Sant IC问卷评分QOL评分治疗前26.2±10.3110.5±35.88.8±0.932.5±5.75.7±0.4治疗后1个月14.5±7.2185.7±41.63.7±0.814.7±4.91.8±0.8治疗后6个月15.43±6.7195.8±44.53.9±0.816.2±4.42.3±1.1 P1值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 P2值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

表2 B组PBS/IC患者透明质酸钠膀胱灌注治疗前后各项指标变化情况（±s）

表2 B组PBS/IC患者透明质酸钠膀胱灌注治疗前后各项指标变化情况（±s）

注：P1值为治疗后1个月与治疗前比较，P2值为治疗后6个月与治疗前比较（重复测量资料的方差分析）

每日排尿次数最大排尿量（mL）VAS评分O’Leary-Sant IC问卷评分QOL评分治疗前25.5±11.4119.5±36.78.3±0.831.7±5.35.8±0.6治疗后1个月13.4±9.5190.8±45.73.4±0.613.9±5.91.7±0.9治疗后6个月14.5±7.8201.7±48.33.6±0.715.5±5.62.1±1.3 P1值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01 P2值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

研究用于治疗PBS/IC的膀胱灌注中药制剂有重要意义。PBS/IC属于中医“淋证”的范畴，与湿热、血瘀、肾虚等有关。其病因病机为外感湿热，或因饮食不节、嗜食辛辣肥甘醇酒之品，湿热内生，蕴结膀胱，膀胱气化失司、气机不利，出现尿频、尿急以及气血瘀阻的表现，即膀胱区或盆腔区域疼痛；湿热瘀阻日久，则久病必虚，肾气亏虚。患者或因先天禀赋不足以及后天肾精亏虚，则气血、津液运行无力，气血阻滞，不荣则痛，亦可出现相应症状。本研究中，我们使用具有收敛作用的中药复合制剂“消痔灵”进行膀胱灌注（A组）治疗PBS/IC。结果显示A组灌注后1、6月与治疗前相比，所有观察指标的改善均有统计学意义（P＜0.05）；与B组相比较，两组各指标改变程度的差异均无统计学意义（P＞0.05）。故可以认为，消痔灵与透明质酸钠治疗PBS/IC的疗效相近。另外，本研究虽未实施盲法，但我们仍采取了一些控制措施（如专人负责数据采集等），因此结果仍有较好的可信度。

消痔灵的主要成分为五倍子和明矾。五倍子的主要成分鞣酸对蛋白质有较强的沉淀作用，黏膜、溃疡接触鞣酸后，其组织蛋白质即被凝固，形成一层保护膜而呈收敛作用；同时可使周围组织凝固，促进组织纤维化；还能直接收缩血管而有止血作用。明矾（硫酸钾铝）中的铝离子通过局部给药后可以产生无菌性炎症[11]，起到固涩、脱水、纤维化的作用，可使黏膜层、黏膜下层粘连固定。因此，消痔灵灌注后可直接作用于膀胱黏膜表面，五倍子和明矾两者协同使膀胱黏膜产生保护膜及纤维化改变[12]，有类似于修复膀胱GAG层的作用，因此其主要作用机制与透明质酸钠相似，可有效降低膀胱黏膜敏感性。此外，研究发现鞣酸还有局部麻醉（对黏膜神经末梢蛋白质的沉淀）、解毒（可与若干金属、生物碱或甙类形成不溶解化合物）、抗菌（对大肠杆菌、绿脓杆菌等有明显的抑制功能）、抗病毒以及抗氧化等作用[13]，明矾还有类似卡介苗样的免疫调节作用（激发膀胱黏膜的细胞免疫反应），这些均有助于改善症状并防止膀胱黏膜上皮再次受损。

另外，有研究发现五倍子对瘢痕组织成纤维细胞的增殖有抑制作用，能改变增生性瘢痕内成纤维细胞的形态，抑制细胞的有丝分裂以及细胞外基质的形成，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原含量[14-15]。因此，消痔灵除对膀胱黏膜有保护作用外，是否还可能通过抑制PBS/IC的膀胱肌层纤维化而发挥治疗作用值得进一步研究。

由于PBS/IC患者膀胱敏感性高，膀胱灌注治疗过程中部分患者膀胱区疼痛及尿频、尿急症状加重，可导致其不能忍受而缩短药物作用时间。因此我们在A、B两组中均加入利多卡因同时灌注，其表面麻醉作用能迅速缓解患者的尿路刺激症状。特别是消痔灵中的铝离子外用局部刺激性较大，使得消痔灵灌注的不良反应（如膀胱刺激症、血尿等）略多于透明质酸钠组，但均可短期内自行缓解，且长期观察并无严重不良反应发生。

本研究证实，消痔灵膀胱灌注治疗PBS/IC安全、有效，其疗效等同于透明质酸钠，且不良反应较少。相对于透明质酸钠昂贵的价格，廉价的消痔灵能够使患者获得更持久的治疗。但仍需扩大临床观察病例数并延长观察时间，进一步研究其作用机理及安全性。

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Xiaozhiling Perfusion in the Treatment of Painful Bladder Syndrome/Interstitial Cystitis

ZHU Xuan, FAN Jie,GAO Wen-xi,et al.Department of Urology,The Chinese Medicine Hospital in Hubei Province,Wuhan（430061）,China

ObjectiveTo observe the efficacy and safety of Xiaozhiling perfusion in the treatment of pain⁃ful bladder syndrome/interstitial cystitis（PBS/IC）.MethodsThirty-nine patients with PBS/IC were selected. All patients were treated with endoscopic bladder dilation and then random ly divided into Xiaozhiling perfusion group(A group,n=20)and sodium hyaluronate(Cystistat)reperfusion group(B group,n=19).Postoperative water perfusion was performed once per week,for four consecutive weeks,followed by once per month up to the sixth month.Daily micturition times,maximum voiding volume,visual analogue scale,O Leary-Sant IC questionnaire score,quality of life score and adverse reaction were monitored before and after treatment respectively.ResultsFor A and B groups after 1 month perfusion,daily urination(14.5±7.2,13.4±9.5),maximum urine volume (185.7±41.6,190.8±45.7),visual analogue scale(3.7±0.8,3.4±0.6),O'Leary-Sant IC questionnaire score (14.7±4.9,13.9±5.9),and quality of life score(1.8±0.8,1.7±0.9)were all improved significantly,compared to pre-treatment.For A and B groups after 6 months perfusion,daily urination(15.43±6.7,14.5±7.8),maxi⁃mum urine volume(195.8±44.5,201.7±48.3),visual analogue scale(3.9±0.8,3.6±0.7),O'Leary-Sant IC questionnaire score(16.2±4.4,15.5±5.6),and quality of life score(2.3±1.1,2.1±1.3)were also improved sig⁃nificantly.But there were no significant differences in the degree of change of these indexes between two groups. There were 7 cases of bladder irritation and 4 cases of hematuria in group A,3 cases of bladder irritation and 1 case of hematuria in group B.ConclusionXiaozhiling intravesical treatment of PBS/IC is safe and effective. Its effect is equivalent to sodium hyaluronate.

Painful bladder syndrome；interstitial cystitis；Xiaozhiling injections；sodium hyaluronate；blad⁃dler perfusion

R694+.3

A

1007-6948(2017)05-0506-04

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.05.012

湖北省中医院泌尿外科（湖北省中医药研究院）（武汉430061）

范洁,E-mail：821334939@qq.com

（收稿：2017-06-26 修回：2017-09-20）

（责任编辑 张亚强）