口腔膜剂的研发与评价

任连杰+刘涓+马骏威+闫佳辰+尹莉芳

[摘要] 口腔膜剂（oral films）为一种新型的口服制剂，轻便、工艺简单、顺应性好等特点使其近年来受到关注和重视，近年来口腔膜剂也逐步应用于中药制剂的开发。该文结合近年来国内外口腔膜剂的申报和批准情况，从基本概念、处方工艺和质量控制等方面对口腔膜剂的研发现状进行分析，关注了口腔膜剂在中药制剂中的研究进展和开发前景。结合药品监管法规的具体要求，对相关技术评价的关注点提出建议，为口腔速溶膜剂的开发和评价提供若干参考。中药成分的复杂性和中药制剂的特殊性，对口腔膜剂在中药制剂中的开发和申报提出了新的机遇和挑战。

[关键词] 口腔膜剂； 产品开发； 评价

[Abstract] Oral film is a new type of oral preparation. Due to portability， simple preparation process and good clinical compliance， oral films have become the focus of novel drug delivery system in recent years. Meanwhile， oral films have been gradually used in the development of Chinese medicine preparations. According to the application and approval situation of different types of oral films both at home and abroad in recent years， their research and development status was analyzed， including the basic concept， formulation， manufacturing process and quality control， as well as related progress and development prospects of oral films applied in traditional Chinese medicine. Some suggestions on the technical evaluation of oral films were put forward by considering specific requirements from regulatory agencies. This paper could provide some references for the development and evaluation of oral films. Due to the complexity of the drug substances and the particularity of the drug product， the development and application of oral films in traditional Chinese medicine are still faced with opportunity and challenges.

[Key words] oral film； research and development； evaluation

口服制劑给药方便，生产成本低，是大多数人的首选用药途径，其中固体口服制剂主要以片剂和胶囊为主。然而吞咽困难等问题是导致患者依从性差的主要原因^[1]。尤其儿童在服用固体制剂时，吞咽困难可能会产生吐药现象或窒息危险^[2]，随着儿童用药在国内关注度的提高，解决儿童不愿吞咽、依从性差等问题也成为制剂开发的重点^[3]。此外，一些自主行为不受控制的精神系统障碍的患者，同样存在传统口服制剂给药困难大、服用风险高的情况。为了解决这些问题，最初开发了口腔崩解片（oral disintegrating tablets，ODTs），其在口腔内能快速溶化和崩解。但是大部分口腔崩解片存在易碎、抗折性差等缺点，对于包装、储存和运输都具有相对严苛的要求。故在此基础上进行剂型改良，进一步开发了口腔膜剂^[4-5]。由于具备易于携带、口腔中迅速溶解等优点，口腔膜剂得到了快速发展，国内外已有多种口腔膜剂的上市产品。本文从处方工艺、质量控制等多方面对口腔膜剂的研发现状进行分析，并对相关技术评价的关注点提出建议。

1 口腔膜剂的基本概况

1.1 名称及分类

《中国药典》1985年版即开始收载了膜剂各论，1990年版新增订了膜剂通则（films），并将其定义为药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用^[6]。《美国药典》（USP） 40中也收载了膜剂（films），简单描述其为置于口腔内的薄片，可能含有1层或多层，层中可能含有原料药。膜剂通常是由聚合物构成的薄膜材料，通过快速释放到口腔给药。欧洲药典（EP）在口腔黏膜制剂（oromucosal preparations）中收载了口腔黏膜制剂，其中包含了口腔分散膜（orodispersible films），对其定义为单层或多层膜状制剂，放入口中可迅速分散^[7]。该剂型描述是在2012年EP7.4版才新增订入欧洲药典中。

目前国内外对口腔膜剂的称谓尚无明确统一的叫法，国外文献中出现过的名称包括“Orodispersible Films”，“Oral ThinFilms”，“Wafers”，“Thin Strips”，“Oral Dissolving Films”，“Flash Release Wafers”，“Quick Dissolve Films”，“Melt-away Films”。在我国，对该类产品的名称也是多种多样，据不完全统计申请人提交到国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE，CFDA）的申请中，涉及的口腔膜剂名称包括有口腔分散膜剂、口腔药膜、舌下膜、口服膜、口腔速溶膜、口腔膜、口溶膜等，其中口溶膜和口腔速溶膜使用频率较多。endprint

根据《中国药典》的定义，实际上将膜剂按照给药途径分为了2种，即供口服用和供黏膜用。而USP中则对膜剂按照药物释放位置进行了分类，包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的“口腔膜 oral films”、便于通过近端黏膜吸收以避免受过代谢或在胃肠道降解而快速起效的“颊膜buccal films”或“舌下膜sublingual films”。也有根据膜剂在口腔中的溶解速度将其分为“速溶膜”、“黏膜黏附溶蚀膜”、“黏膜的黏附控释膜”^[8]。本文所述的口腔膜剂，是化学药品制成的应用于口腔的膜剂的总称。

1.2 特点

口腔膜剂一般具有以下优点：①体积小、质量轻，方便携带、贮存和运输。②剂量准确，制备工艺简单，成本较低，性质稳定。③无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用。④在服用后可快速溶解，释药迅速^[9]，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应^[10]。⑤良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，且放入口中立即溶解，可防止儿童吐药。上述特点决定了口腔膜剂日益成为特殊制剂的开发选择。

口腔膜剂发挥作用，既可以是通过将药物释放到口腔局部位置发挥作用，也可能药物随唾液进入胃肠道被吸收。另外还可能制剂通过黏膜吸收进入血管，直接发挥作用，如舌下黏膜，唇内侧黏膜、颊黏膜多为未角化细胞，药物在这些部位易于渗透，且这些黏膜厚度较薄，血管丰富，是药物吸收的最佳部位。

但是，口腔膜剂一般因体积小、质量轻，故其载药量偏低。加之形态柔软，并具有一定的吸湿性，故往往对包装要求比较高，且由于其直接接触口腔黏膜，故对苦味药物的味道掩蔽具有较高要求^[11]。

1.3 国内外已批准品种及申报情况

已经收载在《中国药典》2015年版二部（ChP 2015年版二部）中的膜剂包括“哈西奈德涂膜”、“克霉唑口腔药膜”、“克霉唑药膜”、用于阴道的“壬苯醇醚膜”、“复方炔诺酮膜”。现行版EP和USP均尚未有膜剂品种收载。

此外，国内外还有多个品种已经获批上市，主要集中在精神、神经系统用药见表1。

2 口腔膜剂的开发

2.1 产品处方

口腔膜剂一般由主药、成膜材料、增塑剂、矫味剂、着色剂、缓冲剂（如柠檬酸钠、枸橼酸等）、稳定剂（如2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚BHT）、溶剂组成，还可根据具体情况的不同加入崩解剂、润湿剂、表面活性剂、稳定剂、填充剂等。通常情况下主药占比在30%以下，增塑剂约占20%以下。

成膜材料是口腔膜剂的关键组分，它可以由一种或多种不同性质的水溶性高分子聚合物组成，成膜材料在处方中的占比约为40%～50%。其性质直接影响到膜剂的载药率，脱膜性、崩解时间、机械强度等^[16]。水溶性高分子材料可分为天然和人工合成2类，其中天然高分子材料无毒无刺激、但易滋生细菌，包括壳多糖、透明质酸、明胶、果胶、琼脂、海藻酸钠、支链淀粉、普鲁兰多糖等。人工合成高分子材料生产成本较低，具有统一标准，故应用较为广泛，其中主要包括聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

增塑剂可降低薄膜的玻璃化转变温度的降低，从而降低膜剂的拉伸强度，增加膜剂的伸长率，从而改善膜剂的机械性能，有利于膜剂的分装切割^[17]。常用的增塑剂有甘油、聚乙二醇（PEG400）、山梨醇、丙二醇等，常见的上市品种中多以甘油和PEG400联用作为增塑剂，用量一般在20%以下。

根据口腔膜剂的剂型特点，制备过程中还可能加入其他添加剂，如选择果胶、纤维素衍生物等作为增稠剂^[18]，溶剂则常根据需求选用水或乙醇等。另外，常以羧甲基淀粉钠（CMSNa）、交联羧甲基纤维素钠（CCMCNa）等作为崩解剂，选用二氧化钛或食用色素作为着色剂，以聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）和十二烷基硫酸钠（SDS）作为表面活性剂等。

2.2 掩味技术

根据活性药物成分（API）在口腔膜中的状态，如分散或溶解，以及其在唾液中的溶解度，可以采用不同的掩味技术，主要包括加入矫味剂或对原料进行包衣。由于膜剂中药物一般可快速释放，且直接接触口腔黏膜，对于药物苦味的掩蔽，矫味剂的加入是最为简单的方法，它可极大地改善患者的依从性。常用的矫味剂有三氯蔗糖、阿司帕坦、甜菊苷和食用香精等，其中三氯蔗糖甜度较高，且不增加血糖浓度。同时，将药物制成树脂复合物，或制成微囊也可掩蔽药物的苦味^[19]。

2.3 生产工艺

2.3.1 涂膜法（溶剂涂布法）

2.3.1.1 药液的配制 药液的制备通常是将水溶性高分子材料分散于溶剂中，制备成均匀的高分子液体后，加入增塑剂、矫味剂等溶解，然后将药物分散于高分子溶液中，搅拌得到均匀的黏稠药液。药液的黏度适当，以防止涂膜不均匀或者气泡无法除尽。

2.3.1.2 脫泡 药液在制备过程中需要不停搅拌，必然会产生大量气泡，常用的脱泡方式有静置脱泡法、加热脱泡法和真空脱泡等。静置脱泡法不适用于放置时间过长产生分层或沉淀的药液，加热脱泡法不适用于对热不稳定的药物，真空脱泡法需使用真空脱泡机。

2.3.1.3 涂布干燥 实验室常用表面光滑的玻璃板进行涂布，并于烘箱中烘干，烘干温度不宜过高，一般不超过60 ℃，也可室温晾干，或由低温逐渐升至较高温度。必要时可在玻璃板铺好平整的背衬材料，以增加膜剂的脱膜性能。大规模生产时可采用涂膜机进行涂膜，可较好地控制涂膜厚度及均匀性，从而得到剂量准确的膜剂。国内外都已有商业化的涂膜机械设备销售，国外较大品牌包括德国HarroHoefliger（翰辉）、英国Elcometer，德国Optimags等。国产涂膜机品牌众多，多称为热熔胶涂布机，主要用于电子行业、汽车业、生活用品制造等行业。endprint

2.3.1.4 裁剪/包装 根据剂量计算药膜面积，裁剪出合适大小，进行包装。基于膜剂易吸湿和形态柔软的特点，包装材料需具备防水和机械保护功能。通常采用聚酯/铝/聚乙烯复合膜或纸/铝/聚乙烯复合膜等材料进行包装。

2.3.2 热熔挤出法

该方法是一种无溶剂的制膜方法，药物与辅料混匀后加热，将热溶物通过模孔挤出，形成棒状物，再用冷却滚筒压成膜即可。该方法适用于对热稳定的药物和辅料，制得的膜不会很薄，故不能快速溶解^[20]。这种方法不用溶剂，不用干燥，但熔融过程影响主药、矫味剂和高聚物的稳定性。一般情况下，热熔挤出法不能制备很薄和快速溶化的膜，较适宜缓释膜。

目前国内申报的口腔膜剂，尚未见使用该方法制备的品种。

2.4 质量控制

人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）质量指南Q9中说明质量风险管理应该贯穿于整个产品的生命周期^[21]。应结合口腔膜剂的基本特点，从产品的开发、生产、放行、使用等各个方面加强质量控制。从终端产品来说，常规的控制项目主要包括口腔膜剂的通用要求以及涉及主药成分特点的个性化要求。一般应从以下项目进行考虑：

2.4.1 厚度与外观

膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。膜剂的厚度通常控制在10～100 μm，以保证良好的机械强度和溶解性。膜剂通常采用数显千分尺来测定厚度：即测定膜剂4个角和中间的5个点的厚度，取平均值即可得到膜剂的厚度。

2.4.2 崩解时限（溶化时间）和溶解度

崩解时限和溶出度是体现口腔膜剂特点的特征性体外检查方法，也是该类制剂质量控制中必须的检测项目，但目前尚无公认的通用方法。

一般来说，崩解时间通常控制在30～120 s。崩解时限的主要测定方法包括：①常规崩解方法运用崩解测试仪，介质为1 L pH 6.8磷酸盐缓冲液（PBS），温度为（37±0.5） ℃，使样品在介质中每分钟升降29～32次，记录完全通过0.57～0.66孔径筛网所需要的时间，即为崩解时间。②单侧崩解法采用振动水浴装置，将样品的一面用胶棒贴在聚乙烯板上，放置在温度为（37±0.5） ℃的装有20 mL pH 6.8 PBS的培养皿中，摇动速度为70 r·min-1，记录样品完全溶解的时间，即为崩解时间。③双侧崩解法采用振动水浴装置，使样品置于温度为（37±0.5） ℃的装有20 mL pH 6.8 PBS的培养皿中，摇动速度为70 r·min-1，记录样品完全溶解的时间即为崩解时间^[22]。

溶出度测定方法一般采用口服制剂的药典方法，桨法更为常见。而在USP<1004>黏膜制剂性能检查（products-Performance Tests）中，针对膜剂的性能测试建议采用Drug Release<704>设备5（桨碟法）测定释放度，可采用小转篮mini-basket进行测定^[23]。另外，由于口腔膜剂与口腔崩解片的相似性，很多品种是将口腔崩解片作为参比制剂来进行开发的，故也会参照口腔崩解片的溶出度方法进行产品开发和质量控制。溶出介质根据品种的溶解特性有所不同，一般的溶出介质体积在500 mL，转速为50 r·min-1。取样时间为5～15 min。

溶出度检查需要结合品种特点，筛选具有区分力的方法进行合理的开发及质控。如在利培酮口腔膜的开发中，经多种介质的筛选最终选择的是以水为溶出介质^[24]。在氢溴酸右美沙芬口腔膜溶出度测定中，则选择0.4 mol·L-1氯化钾溶液为溶出介质^[25]。此外，还有报道有使用流通池法、药典溶出仪器改良法等特别针对某些单个品种的溶出度方法。如伏格列波糖口腔膜，采用自制的漏槽式膜剂溶出仪^[26]参照美国药典溶出度测定法第四法（漏槽式溶出度测定法，速释制剂）进行溶出度测定，将筛网（1.0 mm）固定在样品池中（2.7 cm×1.8 cm×0.2 cm），通过注射器将溶出介质（水）进行推注（伺服电机控制推注速度）。该方法旨在模拟膜剂黏贴于口腔中，只由少量液体流过膜剂表面的状态^[27]。在苯磺酸左旋氨氯地平口腔速溶膜的测定中，对桨法进行改良，在溶出仪释放杯底部加上了自制的、用来固定膜剂的不锈钢网碟^[28]。

2.4.3 机械性能

2.4.3.1 耐折度 耐折度代表了膜的脆性，即在同一位置折叠后断裂或出现明显折痕的折叠次数，次数越少，说明膜剂脆性越高。考察方法为：在温度27 ℃，湿度29%的环境下将口腔膜剂折叠后置于聚乙烯板上，其上加500 g的重量2 s，反復多次折叠至其断裂（n=5）。

2.4.3.2 百分伸长率 百分伸长率是指膜受外力拉伸，断裂时增加的长度与原始长度的比值。使用万能材料试验机进行测定，2个夹子夹住薄膜并保持垂直状态，以2 kg力300 mm·min-1的速度进行拉伸。考察过程应由恒温恒湿箱控制湿度为37%，温度为26 ℃。计算公式：百分伸长率=长度增加量/原长×100。

2.4.3.3 抗拉强度 抗拉强度也叫强度极限，是指拉断口腔膜剂时所用的最大的力。使用万能材料试验机，方法同2.4.3.2项。计算公式为：抗拉强度=外加应力/横截面积。

2.4.3.4 弹性模量 弹性模量是指在弹性变形阶段内，外加应力和应变力的比值。使用万能材料试验机，方法同2.4.3.2项，计算公式：弹性模量=外加应力/应变力/横断面积^[29]。endprint

此外，根据《中国药典》的膜剂制剂通则要求，除另有规定外，均要进行重量差异和微生物限度检查。在EP中对口腔分散膜要求必须进行溶出度检查。由于口腔膜剂一般对微生物限度有一定的限度要求，所以一般也会对产品的水分进行控制。USP40<1151>药物剂型中对膜剂的质量要求，除了遵循一般制剂规定，另外强调膜剂必须有保持完整性的能力，以便于生产、包装和病人服用；并且由于溶出较快，膜剂的味道和口感也非常重要^[30]。所以在产品开发时，膜剂味道和口感的要求是对处方筛选特别需要关注的方面。

3 口腔膜剂的评价

3.1 立题依据

从国内外已批准上市的口腔膜剂来看，多数集中在精神疾病、严重疼痛、急性发作性疾病上。对于该类适应症，口腔膜剂往往在保证患者服药依从性方面体现出特别的优势。

但是，并非所有适应症产品都适合开发口腔膜剂。根据《药品注册管理办法》第47条^[31]的规定，对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。同样，根据国家食品药品监督管理总局发布的《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号）^[32]，按照注册分类2.2申报的品种为含有已知活性成分的新剂型，同时必须具有明显的临床优势。对于无法证实临床优势的申请很难获得批准。例如伏格列波糖口腔速溶膜，临床拟用于治疗糖尿病，众所周知糖尿病属于慢性疾病，糖尿病患者通常表现为代谢综合征，多数患者合并高血压、高血脂、冠心病等多种疾病，需要同时服用多种药物。因此，仅仅将服用药物中的一种开发为口腔膜剂，对于患者而言，并未解决服药依从性问题。而且，已有伏格列波糖片剂上市销售，口服速溶膜与普通片剂相比，未见安全性、有效性等方面有明显临床优势，也未能解决普通片剂尚未满足的医学需求。因此认为开发伏格列波糖口腔膜剂不具有临床优势，该品种也未获得批准。

还有一类品种，虽然不属于针对精神类疾病、严重疼痛、急性发作性疾病具有特殊适用性的情况，但从患者使用角度具有一定优势。例如他达拉非临床用于治疗男性勃起功能障碍，已上市的制剂类型为片剂。有申请人申请他达拉非口腔膜，主要考虑剂型上更易于被患者接受，有利于隐私保护。该类品种最终获批临床，但临床批件中明确说明批件并不表示已完全认可所改剂型。请申请人继续慎重考虑改剂型的合理性与必要性，并结合是否能够通过设计合适的研究（药学方面和临床方面）充分证明所改剂型与已上市的原剂型比较具有明显的临床优势，以决定是否继续本品的研发。同时，进一步明确进行上市申请时，需一并提供完整规范的全部药学研究资料与临床试验资料，以最终确认所申报产品的安全有效性、质量可控性、剂型选择合理性。

3.2 处方工艺评价

应结合拟开发口腔膜剂的临床应用特点，进行完整的处方工艺开发。特别关注API的基本性质，明确对原料药的要求，如晶型、粒度等。根据申请人定义的目标产品质量概况（QTPP）和制剂关键质量属性（CQA）来进一步评价原辅料的种类和用量選择，结合原辅料相容性试验，确认处方合理性。评价上关注处方开发的考察因素，包括抗拉强度、黏度测定、柔韧性试验等膜条性质，以及含量均匀度、崩解溶出、黏着性等其他物理化学特性。必要时结合药代动力学研究，进一步评价处方。对生产工艺的评价，重点关注生产工艺从实验室规模、中试规模到商业规模的合理衔接，包括关键工艺步骤和参数、过程控制、中间体控制等合理性。在理解常规膜剂生产工艺的基础上，结合品种特点关注药液配制顺序、搅拌参数、放置时间、涂膜速度、衬层选择、干燥温度、终点控制等。对于相同品种不同规格产品的处方和工艺适用性、注册批量等也要予以特别关注。

3.3 质量评价

对于口腔膜剂的质量评价，在对其作为药用产品基本质量特性评价的基础上，还要针对口腔膜剂的制剂特点，对特别的物理、化学和生物学特性上进行评价。

3.3.1 外观及理化特性

3.3.1.1 外观 对性状的描述，包括颜色、大小、形状等。

3.3.1.2 理化特性 包括膜剂特点决定的机械性能指标，如耐折度、断裂强度、抗拉强度等。另外还可能对晶型、水分等进行控制。特别是原料药属于难溶性物质时，晶型稳定性与膜剂质量密切相关，则需关注制剂过程中是否有转晶发生。如果口腔膜剂中使用了抗氧剂，应酌情对添加抗氧剂进行含量控制，并明确提供限度合理的依据。其他涉及安全性和有效性的质控指标，如有关物质、含量测定等，均应参照相关指导原则进行评价。

3.3.2 生物学特性：

常见的生物学特性评价指标包括崩解时限、溶出度、刺激性、黏附特性等。对于崩解时限（溶化时限）和溶出度，除评价其体外方法的代表性和准确性，还需特别关注方法合理性，应该考虑溶出方法和介质的选择与人体生理特点和结构的相似性。必要时应结合临床使用方法，制订能有效模拟临床使用的测定方法，并对限度确定依据进行科学合理的评估。

口腔膜剂并非都需要快速崩解溶化，对于使用时需要黏附在口腔黏膜或舌下等部位，并需保持一定时间才能发挥透过黏膜给药、控释给药等作用的制剂，不同的溶化时限可能对生物利用度产生较大的影响。比如枸橼酸芬太尼双层口腔膜（ONSOLIS），内层是载药层，外层控制溶化速率并影响药物在口腔内停留的时间，故需要控制该制剂在口腔内停留约30 min，使其达到约70%黏膜吸收，30%吞咽后吸收，其生物利用度与口服芬太尼相比约增加了36%^[33]。

3.4 其他

制剂产品的稳定性，与品种基本特征、处方工艺、包装材料、贮存条件等均密切相关，应特别注意评价稳定性相关的关键质量属性变化情况。

口腔膜剂的申报，往往是以仿制药和改良型新药的形式进行提交。评价时除关注与原研制剂的质量一致对比研究外，还应关注临床的等效性研究，必要时还可能需要进行人体药代动力学比较研究和随机对照临床试验。此外，临床试验时，需根据口腔膜剂的剂型特点，采用合适的给药方式，制定特异性的临床观察指标，详细考察和记录给药后本品在口腔内的动态变化特征，同时考察和记录本品在受试者口腔中溶化时间、口感等相关主诉症状等。因此，对于口腔膜剂这种特殊剂型的开发，首先要明确选择该剂型的合理性，然后再确保产品安全有效、质量可控的前提下，该类品种才有获批上市的可能。endprint