鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析＊

刘述梅，周益凡，吕书勤＊＊，叶海涛，仝 菲

（1.新疆医科大学中医学院 乌鲁木齐 830000；2.新疆维吾尔自治区中医医院 乌鲁木齐 830000）

鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗非小细胞肺癌疗效和安全性的Meta分析＊

刘述梅1，周益凡2，吕书勤2＊＊，叶海涛2，仝 菲2

（1.新疆医科大学中医学院 乌鲁木齐 830000；2.新疆维吾尔自治区中医医院 乌鲁木齐 830000）

目的：系统评价鸦胆子油乳注射液结合吉西他滨联合顺铂方案（Gemcitabine Plus Cisplatin，GP）治疗非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。方法：计算机检索中国知网清华同方、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文摘、Pubmed等数据库，并手工检索相关领域杂志，时间从建库至2017年03月。搜集关于鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗非小细胞肺癌的随机对照试验。结果：最终纳入12项随机对照试验，共1 118例患者。Meta分析结果显示：与单纯GP方案相比，鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗非小细胞肺癌在部分缓解率[OR=1.59，95%CI（1.23，2.05），P=0.000 4]、总缓解率[OR=1.72，95%CI（1.33，2.22），P＜0.000 1]、KPS（Karnofsky）评分改善[OR=2.59，95%CI（1.96，3.43），P＜0.000 01]、KPS 评分恶化[OR=0.33，95%CI（0.25，0.46），P＜0.000 01]、骨髓抑制发生率[OR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P＜0.000 01]、胃肠道不良反应发生率[OR=0.46，95%CI（0.23，0.91），P=0.03]方面具有统计学意义。结论：鸦胆子油乳结合GP方案可增加临床疗效、降低骨髓抑制及胃肠道不良反应的作用。

鸦胆子油乳注射液 非小细胞肺癌 化疗 随机对照试验 Meta分析

肺癌（Lung Cancer）是呼吸系统常见的恶性肿瘤，其发病率逐渐升高，每年约有1000万名患者被确诊为肺癌[1]，肺癌按组织学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中约80%～85%的患者为非小细胞肺癌（Nonsmall Lung Cancer，NSLC）。早期NSLC患者多在体检时被发现，大多采用手术治疗，但仍有大部分患者确诊时已经进入中晚期。中晚期NSLC患者的主要治疗方法采用化疗方案，但其所产生的不良反应不可忽视，比如骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应。这些不良反应给NSLC患者带来了痛苦，进而影响其后续的治疗。吉西他滨联合顺铂方案（Gemcitabine Plus Cisplatin，GP）是目前治疗NSLC主要化疗方案之一。吉西他滨是具有广谱抗肿瘤作用，属于二氟核苷类抗代谢肿瘤药物[2]。顺铂为细胞周期非特异性抗肿瘤药物，属于经典的抗肿瘤药物[3]。由吉西他滨和顺铂组成的GP方案是非小细胞肺癌化疗的首选方案，在临床上应用广泛。中草药鸦胆子成熟果实的提取物属于苦木科植物，是一种具有靶向性的纯中药抗癌药物[4,5]。近年来国内临床上报道了鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗非小细胞肺癌的随机对照研究。本研究采用循证医学指导原则，采用Meta分析的方法评价鸦胆子油乳注射液结合GP化疗方案的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 纳入标准

（1）研究对象：所有研究对象均经病理学或组织学诊断为NSLC的患者，年龄和性别不限，接受联合化疗方案或单纯化疗方案的时间＞1个周期，预期生存期≥3个月。

（2）研究类型：随机对照试验研究；

（3）干预措施：对照组为单纯GP化疗方案，试验组为鸦胆子油乳注射液结合GP方案。

（4）结局指标：主要结局指标包括：①临床疗效评价：完全缓解（Complete Remission，CR）、部分缓解（Partial Remission，PR）、总缓解率（CR+PR），以上测量指标根据WHO标准或者参照实体瘤疗效评估标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）；②生活质量评分（Karnofsky评分）分为三类：改善（KPS评分提高≥10分）、稳定（KPS评分波动＜10分）、恶化（KPS评分降低≥10分）；③不良反应包括胃肠道不良反应和骨髓抑制等。其中胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等；骨髓抑制主要为白细胞降低，根据WHO急性与亚急性发应分为0-IV度。

1.1.3 排除标准

（1）无对照组的描述性报告研究；（2）数据错误、不全或无原始数据；（3）统计学分析违反原则；（4）综述、动物实验、非随机对照试验和重复性文献等。

1.2 方法

1.2.1 文献检索方法

计算机检索中国知网清华同方、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文摘、Pubmed等数据库，检索日期截止至2017年03月。中文检索式：（非小细胞肺癌or肺癌）and（鸦胆子油乳注射液or鸦胆子）；英文检索式 ：“BruceaJavanica”、“lung cancer”、“non-small cell lung cancer”。按照关键词进行文献检索，利用endnote对文献进行管理，筛查并剔除重复性文献复文献筛查。

1.2.2 文献质量评价方法

采用Cochrane Reviewer's Handbook 5.3.3 RCT的4条质量评价采用Jadad质量评分进行评价，RCTs分为1-5分（1-2分为低质量研究，3-5分为高质量研究）。两位研究者各自通过阅读文献的全文，对文献进行质量评价，如遇到不一致的评价结果，由两人共同讨论解决，意见一致后方可通过。

1.2.3 统计学分析

利用RevMan 5.3.3软件对数据进行Meta分析，首先进行异质性检验，I2值＞56%，认为异质性大，I2＜31%，认为异质性较小，具有同质性。计数资料用相对危险度（OR）统计量，以95%CI表示。对同质性较好的文献进行Meta分析，若结果异质性较小，则采用固定效应模型，若异质性较大则采用随机效应模型；如文献数量充分，可行漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过计算机检索相关数据库，共获得文献551篇，利用endnote X6软件对数据库文献进行文献管理，并剔除重复性文献313篇，然后通过阅读全文评价后，最终纳入12篇文献，均为中文文献。纳入文献基线特征见表1，文献质量学评价结果见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 疗效评价

（1）两组患者完全缓解率比较分析

11项研究[7-13,15-18]报道了疗效评价，异质性检验示各项研究间异质性相对较小（CR：P=0.90，I2=0%)故采用固定效应模型，Meta分析结果显示两组在完全性缓解率方面未见明显统计学差异[OR=1.54，95%CI（0.83，2.86），P=0.17]（图1）。

图1 试验组和对照组完全缓解率的Meta分析森林图

（2）两组患者部分缓解率比较分析

11项研究[7-13,15-18]报道了疗效评价，异质性检验示各项研究间异质性相对较小(PR：P=0.75，I2=0%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示两组在部分缓解率方面具有统计学意义[OR=1.59，95%CI（1.23，2.05），P=0.000 4]。这表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC的部分缓解率是单纯GP方案治疗NSLC的1.59倍（图2）。

图2 试验组和对照组部分缓解率的Meta分析森林图

（3）两组患者总缓解率比较分析

11项研究[7-13,15-18]报道了疗效评价，异质性检验示各项研究间异质性相对较小(CR+PR：P=0.89，I2=0%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示两组在总缓解率方面具有统计学意义[OR=1.72，95%CI（1.33，2.22），P＜0.000 1]。这表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC的总缓解率分别是单纯GP方案治疗NSLC的1.72倍（图3）。

表2 纳入文献质量学评价

图3 试验组和对照组总缓解率的Meta分析森林图

2.2.2 生活质量（KPS评分）

（1）两组患者生活质量稳定期比较分析

有10项研究[7,8,10-12,14-18]报道了疗效评价，异质性检验示各项研究间异质性相对较大(P=0.08，I2=42%)，故采用随机效应模型，Meta分析结果显示两组在KPS评分稳定方面未见明显统计学差异[OR=0.91，95%CI（0.60，1.36），P=0.64]（图4）。

图4 试验组和对照组的生活质量稳定期的Meta分析森林图

（2）两组患者生活质量改善比较分析

10项研究[7,8,10-12,14-18]报道了生活质量改善（KPS评分≥10分），由于各研究见无异质性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效应模式。Meta分析结果显示：两组患者在KPS评分改善方面具有统计学意义[OR=2.59，95%CI（1.96，3.43），P＜0.000 01]，这表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案在治疗生活质量改善方面高于对照组（图5）。

（3）两组患者生活质量恶化比较分析

10项研究[7,8,10-12,14-18]报道了生活质量恶化（KPS评分降低≥10分），由于各研究见无异质性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模式。Meta分析结果显示：两组患者在KPS评分恶化方面具有统计学意义[OR=0.33，95%CI（0.25，0.46），P＜0.000 01]。这表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC在生活质量恶化方面低于对照组（图6）。

2.2.3 不良反应

（1）骨髓抑制

有10项研究[8-11,13-18]报道了疗效评价，异质性检验示各项研究间异质性相对较小(P=0.29，I2=16%)，故采用固定效应模型，Meta分析结果显示两组在骨髓抑制发生率方面具有统计学意义[OR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P＜0.000 01]（图7）。这表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC在骨髓抑制发生率具有统计学差异，试验组优于对照组。

图5 试验组和对照组的生活质量改善的Meta分析森林图

图6 试验组和对照组的生活质量恶化的Meta分析森林图

图7 试验组和对照组的骨髓抑制发生率的Meta分析森林图

（2）胃肠道不良反应

有6项研究[11,13,15-18]报道了疗效评价，异质性检验示各项研究间异质性相对较小(P=0.02，I2=63%)，故采用随机效应模型，Meta分析结果显示两组在胃肠道不良反应发生率方面具有统计学意义[OR=0.46，95%CI（0.23，0.91），P=0.03]（图8）。这表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC在降低胃肠道不良反应发生率方面具有统计学差异，试验组优于对照组。

2.2.4 发表偏倚分析

本研究纳入12篇文献[7-18]中，有11篇报道了总缓解率，对11篇文献制作漏斗图，结果如下图显示，漏斗图中线靠近纵坐标，与纵坐标有交叉，数量集中在顶部，左右对称，表明本研究发表偏倚较小（图9）。

图8 试验组和对照组的胃肠道不良反应发生率的Meta分析森林图

图9 试验组和对照组的漏斗图

3 讨论

中西医结合治疗是目前NSLC的主要治疗方法之一，中医药在抗肿瘤方面有了新的突破，鸦胆子油乳注射液是由鸦胆子提取物，研究证实其具有抗肿瘤的作用[19]，提高患者的生活质量，在临床上得到了广泛应用。鸦胆子油是鸦胆子油乳注射液的主要成分。在体外，鸦胆子油乳剂具有杀死非小细胞的潜在能力肺癌细胞[20]。鸦胆子油乳剂的抗癌活性可能归因于以下属性：诱导细胞凋亡[21]，干扰细胞周期]，破坏细胞能量代谢，抑制表达血管内皮生长因子这种抗癌药物的机制知之甚少。鸦胆子油乳注射液作为中药鸦胆子的一种提取物，已被广泛应用于NSLC患者治疗中。近年来，临床实践结果表明鸦胆子油乳注射液联合GP不仅改善了患者的生活质量，降低化疗后不良事件的发生率[22]。我们通过荟萃分析提供客观证据支持鸦胆子油乳注射液结合GP方案的临床疗效。

本研究对鸦胆子油乳注射液结合GP化疗方案对NSLC患者临床疗效和安全性进行系统评价，结果显示：（1）临床疗效方面：鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗非小细胞肺癌在完全缓解率方面，差异无统计学意义；在部分缓解率方面具有统计学意义（P＜0.01），表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC的部分缓解率是单纯GP方案治疗NSLC的1.59倍；在总缓解率方面具有统计学意义（P＜0.01），表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC的总缓解率分别是单纯GP方案治疗NSLC的1.72倍；在KPS评分稳定方面未见明显统计学差异（P＞0.05）；在KPS评分改善方面具有统计学意义（P＜0.01），表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案在治疗生活质量改善方面高于对照组；在KPS评分恶化方面具有统计学意义（P＜0.01），表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC在生活质量恶化方面低于对照组。（2）在不良反应方面：在骨髓抑制发生率方面具有统计学意义（P＜0.01），表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC在骨髓抑制发生率具有统计学差异，试验组优于对照组；在胃肠道不良反应发生率方面具有统计学意义（P＜0.01），表明鸦胆子油乳注射液结合GP方案治疗NSLC在降低胃肠道不良反应发生率方面具有统计学差异，试验组优于对照组。

本系统评价所纳入的研究文献质量均低下，有7篇文章[7,8,11,12,16-18]仅提到“随机”字样，有5篇[9,10,13-15]文献采用了随机数字表法或机械抽样。大多数文献对随机方法的应用仅仅只是提到，未明确指出具体的随机方法。所有随机方案均未提及分配隐匿，容易导致偏倚的发生。

目前，国内相关临床研究文献方法学均低下，其研究结果的可信度低，今后应开展多中心、大样本的随机对照试验研究，以提供更具说服力的证据。

1 王权,王满才,何曦冉,等.鸦胆子油乳联合含铂类一线化疗方案治疗非小细胞肺癌的meta分析.中国中药杂志,2012,37(13):2022-2029.

2 陈俊,陶庆松,庞林荣,等.艾迪与鸦胆子油乳联合GP化疗方案治疗非小细胞肺癌的疗效分析.中华中医药学刊,2012,30(11):2455-2457.

3 廖亚勇.鸦胆子联合NP方案综合治疗晚期非小细胞肺癌临床观察.辽宁医学院学报,2016,37(2):37-38,43.

4 耿国军,余海彬,于修义,等.鸦胆子油乳对肺癌细胞的抑制作用.中国医院药学杂志,2016,36(4):300-304.

5 陈果,李蔚,李小惠.鸦胆子苦醇抑制人非小细胞肺癌A549细胞转移的机制.中国老年学杂志,2016,36(16):3897-3899.

6 Higgins Jpt Green S(Editors).2011.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[updated march 2011].The Cochrane Collaboration,2011:Available from www.cochrane-handbook.org.

7 田丽,王翠英.鸦胆子油乳注射液联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床研究.中医学报,2017,(03):339-341.

8 刘倩倩,沙莎,高志位.鸦胆子油乳注射液联合GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌临床观察.中国保健营养,2016,(2):271-271,272.

9 椰慧楠,秦宝丽,宿朦,等.鸦胆子油乳联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果.中医药导报,2015,21(7):35-38.

10王令成,门雪琳,高顺翠.鸦胆子油乳联合化疗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床观察.医学综述,2015,21(5):879-881.

11谢伟波,罗丽红,侯超,等.鸦胆子油乳注射液联合GP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床效果观察.临床合理用药杂志,2014,7(13):22-23.

12孙秀红,高平,何义凤,等.鸦胆子油结合GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究.中医学报,2014,29(B07):302.

13刘礼荣,吴海弟.鸦胆子油乳联合GP方案治疗肺腺癌的临床研究.中医学报,2013,28(7):927-929.

14王锡恩,周强,徐正阳,等.鸦胆子油乳联合GP方案治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究.中华中医药学刊,2012,30(10):2260-2263.

15王军华,李国平,宫帅.GP方案联合鸦胆子油乳一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究.中国医师进修杂志,2012,35(24):11-13.

16王江川,李东华.鸦胆子油乳联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察.临床医学工程,2012,19(9):1497-1499.

17童皖宁,卓安山,赵红霞.鸦胆子油乳联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察.人民军医,2011,54(10):885-887.

18陈海浪,汪卫平,兰永平,等.鸦胆子油乳联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效观察.实用肿瘤杂志,2010,25(5):584-586.

19曹洋.鸦胆子油乳注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌临床研究.中医药学报,2013,41(1):44-46.

20 Zhao L,Li C,Zhang Y,et al.Phytochemicaland biological activities of an anticancer plantmedicine:Bruceajavanica.Anticancer Agents Med Chem,2014,14(3):440-458.

21 Wang F,Cao Y,Liu H Y,et al.Experimental studies onthe apoptosis of HL-60 cells induced by Brucea javanica oilemulsion.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2003,28(8):759-762.

22 Xu W,Jiang X,Xu Z,et al.The efficacy of bruceajavanica oil emulsion injection as adjunctive therapy for advanced non-small-cell lung cancer:A meta-analysis.Evid Based Complement Alternat Med,2016,2016:5928562.

Clinical Efficacy and Safety of Brucea javanica Oil Emulsion Injection Combined with GP Regimen Treating Non-small Cell Lung Cancer:AMeta-analysis

Liu Shumei1,Zhou Yifan2,Lv Shuqin2,Ye Haitao2,Tong Fei2
(1.College of Traditional Chinese Medicine,Xinjiang Medical University,Urumqi 830000,China;2.Traditional Chinese Medicine Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi,830000,China)

This study was aimed to systematically evaluate the clinical efficacy and safety of brucea javanica oil emulsion injection combined with gemcitabine plus cisplatin(GP)regimen in the treatment of non-small cell lung cancer.Literatures were retrieved from databases of CNKI,Wanfang database,VIP,CBM,Pubmed from the date of database establishment to March 2017.Journals on related fields were also manually searched.The randomized controlled trials(RCTs)of brucea javanica oil emulsion injection combined with GP regimen in the treatment of non-small cell lung cancer were collected.The results showed that there were 12 included RCTs with 1 118 patients.The meta-analysis results showed that compared with single using of GP regimen,there were statistical significance in the partial remission rate[OR=1.59,95%CI(1.23,2.05),P=0.000 4],the total remission rate[OR=1.72,95%CI(1.33,2.22),P＜0.000 1],the KPS(Karnofsky)score improvement[OR=2.59,95%CI(1.96,3.43),P＜0.000 01],the deterioration of KPS score[OR=0.33,95%CI(0.25,0.46),P＜0.000 01],the incidence of bone marrow suppression[OR=0.48,95%CI(0.35,0.65),P＜0.000 01],and the incidence of gastrointestinal adverse reactions[OR=0.46,95%CI(0.23,0.91),P=0.03]by brucea javanica oil emulsion injection combined with GP regimen in the treatment of non-small cell lung cancer.It was concluded that brucea javanica oil emulsion injection combined with GP regimen can increase clinical efficacy,decrease myelosuppression rate and gastrointestinal adverse reactions.

Brucea javanica oil emulsion injection,non-small cell lung cancer,chemotherapy,randomized controlled trials,meta-analysis

10.11842/wst.2017.07.027

R273

A

2017-03-26

修回日期：2017-05-25

＊ 国家自然科学基金委地区科学基金项目（81460689）：新疆肝癌脾虚湿盛证的代谢组学研究，负责人：吕书勤。

＊＊ 通讯作者：吕书勤，博士，教授，主任医师，博士生导师，主要研究方向：重症及肿瘤内科中西医研究。

（责任编辑：吴 朦，责任译审：王 晶）