红花逍遥片治疗经前期综合征随机双盲双模拟、多中心临床研究

龚水萍

（南昌市中西医结合医院妇产科，江西 南昌 330003）

红花逍遥片治疗经前期综合征随机双盲双模拟、多中心临床研究

龚水萍

（南昌市中西医结合医院妇产科，江西 南昌 330003）

目的 探讨红花逍遥片治疗经前期综合征（肝郁气滞血瘀证）的临床疗效和安全性。方法 采用随机双盲双模拟、多中心临床研究法，288例患者随机分为试验组144例，对照组和安慰剂组各72例，分别口服红花逍遥片、经前平颗粒和安慰剂，连续使用2个月经周期。比较临床疗效、单项症状疗效和安全性。结果 试验组、对照组和安慰剂组临床有效率分别为95.14%、86.11%和8.33%，试验组和对照组明显较高；与安慰剂组相比，试验组及对照组各单项症状改善均更明显；与对照组相比，试验组的肿胀、眩晕及乳房肿块的改善更明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者均未观察到明显不良反应出现。结论 红花逍遥片治疗经前期综合征（肝郁气滞血瘀证）有效且安全，值得推广。

红花逍遥片；经前期综合征；随机双盲双模拟多中心研究；疗效；安全性

经前期综合征（premenstrual syndrome，PMS）指月经周期黄体期周期性出现的躯体、心理、行为等方面改变的总称[1-2]。上述症状于经前期出现，经后自然消失，发生率约30%～40%，青壮年妇女常见，严重影响患者生活质量。祖国医学认为，PMS以肝功能失常为主，临床以肝郁气滞血瘀为主要证型，治疗时宜辨证施治[3]。

红花逍遥片是以中医经典方“逍遥散”为基础，结合云南哀牢山区彝族传统医学文献《哀牢本草》，科学组方而成的中成药。2012年2月～2012年6月间，笔者根据PMS的病机特点，采用具有舒肝理气活血功效的红花逍遥片治疗本病，试验采用分层区组随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心的试验方法。现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准[4]

1.1.1 西医诊断标准

（1）患者自我报告月经前5 d期间具有下列症状之一，且已经存在3个月经周期：情绪低落或抑郁消沉，愤怒发火情绪失控，易激惹，焦虑，思维不清晰，乳房胀痛或触痛，腹胀，头痛，手足肿胀；（2）患者具有可确认的社会或经济行为能力下降；（3）月经期4天内症状减轻或消失，且卵泡期内症状未再发作；（4）预期上述症状在其后2个月经周期内再次重复出现；（5）在没有服药、酗酒及摄入激素等情况下症状出现。凡符合上述5项者诊断为MPS。

1.1.2 中医诊断标准

参照中华人民共和国卫生部制定的《中药新药治疗经前期紧张综合征的临床研究指导原则》（1997版）PMS肝郁气滞证诊断标准。主症：经前烦躁易怒，甚至无端发火、乳房胀痛或有肿块、头痛、抑郁寡欢。次症：小腹胀痛，身体肿胀，头晕目眩，经色紫暗或有块；舌脉：苔薄白，舌暗或有边尖有淤点，脉弦滑或弦涩。主症“经前烦躁易怒，甚至无端发火”必备，其余主症具备2项或以上，次症2项或以上，参照舌脉即可诊为肝郁气滞血瘀证。

1.1.3 中医证候评分参考（见表1）

表1 证候分级量化标准

1.2 纳入标准

符合中医PMS肝郁气滞证的证候诊断标准；符合西医PMS诊断标准；病情分级在中度以上者（中医证候积分＞10分）；年龄18～45岁，未绝经的住院或门诊病人；月经周期规律在23～35天者；同意并签署研究知情同意书。

1.3 排除标准

合并各种内、外科合并症或炎症含生殖泌尿系统炎症；痛经为主症者或并发痛经，经检查证实由盆腔炎、子宫内膜异位症、子宫肿瘤等所致者；合并精神或神经性疾病；更年期综合征以及肿瘤、乳腺病等器质性病变；合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病患者；妊娠期妇女、准备妊娠妇女或哺乳期妇女；服用避孕药、激素类、维生素类及其他治疗PMS药物者；过敏体质者；正在参加其它药物临床试验者；研究者认为不宜进行临床试验者。

1.4 退出标准

1.4.1 研究者决定的退出

在临床试验中，受试者发生了某些合并症、并发症和特殊生理变化，不适宜继续接受试验者；使用了禁止合用的其它治疗或药物等，影响有效性和安全性判定者；破盲或紧急揭盲；发生不良事件及严重不良事件，不适宜继续接受试验的受试者；受试者不按时复诊或失访，依从性差者。

1.4.2 受试者自行退出试验

自觉疗效不佳；对某些不良反应感到难以耐受；有事不能继续接受临床研究；未明原因而失访等。

1.4.3 退出者数据的处理

无论何种原因，对退出试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果转接为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据分析。

1.5 剔除标准

不符合纳入标准而被误纳入者；虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者；资料不全，影响有效性和安全性判断者。

1.6 患者资料

288例患者来自江西中医学院附属医院、南昌市中西医结合医院、井冈山大学附属医院、南昌大学第四附属医院、新余市中医院、九江学院附属医院和宜春市人民医院等七家单位。随机分为试验组144例，对照组和安慰剂组各72例。其中，试验组年龄18～45岁，平均年龄（27.2±7.82）岁；身高（157.6±4.03）cm；体重（53.0±5.53）kg，体重指数（21.35±2.101）kg/m2；第1次月经周期DRSP经前5天总分（139.7±8.25）。对照组年龄18～45岁，平均（26.1±7.63）岁；身高（158.4±4.48）cm；体重（51.5±5.33）kg，体重指数（20.55±1.984）kg/m2；第1次月经周期DRSP经前5天总分（140.8±6.27）。安慰剂组年龄18～45岁，平均（27.5±8.28）岁；身高（158.4±4.64）cm；体重（53.1±5.38）kg，体重指数（21.15±1.891）kg/m2；第1次月经周期DRSP经前5天总分（139.4±8.25）。经统计三组患者临床资料相近，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2 试验方法

2.1 随机分组及双盲设计方法

本研究的试验组、对照组病例数之比为2:1:1，对照组包含阳性对照组（经前平颗粒）和安慰剂组，即实验组144例、两个对照组均为72例，共288例。

采用分层区组随机方法（每个中心为一层，每个适应证为一层）。具体随机化分组方法由生物统计单位人员依次编写好1～288的数字顺序表，通过SAS统计软件的PROC PLAN过程编程产生随机数字。首先设定产生随机数字的参数，即初值、分层、分段，按照研究组：对照组＝2:1:1的随机分组，对照组中阳性对照：安慰剂对照＝2:1:1，运行SAS统计软件的PROC PLAN过程生成随机数字表，将程序产生的随机分组结果打印制成1～288顺序号的随机分配信封。采用两级盲法设计，第一级为编号所对应的处理（盲底），第二级为两处理组所对应的代号（随机指定为A或B，二级盲底）。病例收集结束后进行两级揭盲。对受试者与研究者均实施盲法管理。

每一编号的药物均有对应的应急信件。应急信件内装有该编号受试者接受何种药物治疗及用法用量，每一中心分配与试验药物对应编号的应急信件，应急信件保存于各试验中心主要研究者处，需紧急破盲（医疗过程中发生严重不良事件）可拆开应急信封。

2.2 试验药品的准备

红花逍遥片，规格：0.39 g/片，江西普正制药有限公司生产，批号：111003。

经前平颗粒，规格：4 g/袋，扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司，批号：10120801。

红花逍遥片模拟剂，规格：0.39 g/片；经前平颗粒模拟剂，规格：4 g/袋，均由江西佑美制药有限公司提供。

2.3 给药方法

经前12天（或测排卵试纸显示为阳性后2天）开始口服给药。试验组：红花逍遥片，4片/次；经前平颗粒模拟剂型，1袋/次，均3次/日。对照组：红花逍遥片模拟片，4片/次；经前平颗粒，1袋/次，均3次/日。安慰剂组：红花逍遥片模拟片，4片/次；经前平颗粒模拟剂型，1袋/次，均3次/日。连续服10天，服药2个月经周期，随访1个月经周期。

2.4 检测指标和判断标准

2.4.1 疗效观察

（1）临床疗效指标：填写《症状严重程度每日记录量表》（DRSP），并记录总分变化。应用尼莫地平法评价临床疗效，计算公式[（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分]×100%。评分标准如下，痊愈：中医证候积分减少≥95%，显效：70%≤中医证候积分减少＜95%，有效：30%≤中医证候积分减少＜70%，无效：未达上述标准。

（2）单项症状指标：对中医症状进行评分。标准如下，临床控制：原有的症状治疗后积分为0。显效：原有的症状治疗后积分下降2级，但不为0。有效：原有的症状治疗后积分下降1级，但不为0。无效：未达上述标准。

2.4.2 安全性观察

治疗前后观察一般体检项目（体温、血压、心率、脉搏、呼吸等）；血、尿、便常规；心（心电图）、肝（ALT、AST、ALP、TBIL、GGT）、肾功能（BUN、Cr）检查。随时记录可能出现的不良事件及不良反应，包括不良反应的临床表现，检测指标异常、严重程度、消除方法。

2.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析处理，计量资料以表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 各组患者脱落、剔除情况

仅安慰剂组1例失访。试验组入组144例，完成144例，纳入符合方案集（per protocol set，PPS）、全分析集（full analysis set，FAS）和安全集（safety set，SS）人群均为144例。对照组入组72例，完成72例，纳入PPS分析集、FAS分析集和SS分析集均为72例；安慰剂组入组72例，完成71例，纳入PPS分析集71例，纳入FAS分析集和SS分析集均为72例。

3.2 疗效评价

3.2.1 临床疗效比较

FAS分析显示，试验组、对照组和安慰剂组临床有效率分别为95.14%、86.11%和8.33%，三组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。PPS分析和FAS分析结果一致。见表2。

表2 三组临床疗效比较

3.2.2 单项症状疗效指标

FAS分析，三组间各单项症状，试验组和对照组均明显优于安慰剂组。与对照组相比，试验组的肿胀、眩晕及乳房肿块的改善更明显，差异有统计统计学意义（P＜0.05），PPS分析和FAS分析结果一致。见表3。

表3 三组单项症状疗效比较

续表3

3.3 不良反应

治疗过程中三组均未发生不良事件，实验室检查、心电图检查和生命体征均未出现明显异常现象，亦未发生与研究药物有关的异常值。

4 讨 论

PMS病因尚未完全阐明，推测与外周尤其中枢神经递质、性激素水平等有关，口服避孕药和抗抑郁有效，但不良反应较多，患者顺应性欠佳[2]。

PMS属于祖国医学的“月经前后诸证”范畴，近年来对PMS的中医病因病机逐渐形成了共识，认为该病证以肝的功能失常为主，病久累及肾、脾、心等脏而出现气血、阴阳的胜 衰亏滞，并以气滞血瘀为主[3]，临床表现为胸胁胀痛，头晕目眩，食欲减退，女性同时具有乳房胀痛或伴见颜面黄褐斑等症状，中医应用疏肝理气活血方法能取得较好的疗效。

红花逍遥片由当归、白芍、白术、茯苓、红花、皂角刺、竹叶柴胡、薄荷、甘草等组成，方中竹叶柴胡疏肝解郁，为君药；当归、白芍养血柔肝，白术、茯苓健脾去湿，共为臣药；甘草益气补中、缓肝之急，红花活血通经、皂角刺消肿排脓，薄荷助竹叶柴胡疏肝郁而生之热，共为佐药。全方具有舒肝理气、健脾散郁、活血化瘀、祛斑散结通络、补益气血等功效[5]。已广泛用于黄褐斑[6]、多囊卵巢综合征[7]、更年期综合征[8]、乳腺增生症[9]、原发性痛经[10]、围绝经期综合征[11]等的治疗。

本研究以经前平颗粒为阳性对照药，采用随机、双盲、双模拟、阳性药和安慰剂平行对照的方法，数据显示，试验组和对照组疗效明显优于安慰剂组（P＜0.05）；与对照组相比，试验组的肿胀、眩晕及乳房肿块改善更为明显（P＜0.05），表明红花逍遥片治疗肝郁气滞血瘀型月PMS疗效肯定。有报道认为，红花逍遥片可以改善多囊卵巢综合征及围绝经期患者的性激素水平[11]，并推测方中所含药物可分别作用于垂体、卵巢、子宫、雌激素受体等各个靶点，而体现调节激素分泌平衡的作用。这是否也是其治疗PMS的部分机制所在有待进一步研究。同时，三组患者均未观察到明显不良反应出现，提示患者对试验药物耐受性良好。

综上，红花逍遥片可以明显改善女性经前期综合征的临床症状，且安全性良好，值得临床推广应用。

[1] Imai A, Ichigo S, Matsunami K, et al. Premenstrual syndrome:management and pathophysiology. Clin Exp Obstet Gynecol.2015;42(2):123-8.

[2] Ryu A, Kim TH. Premenstrual syndrome: A mini review. Maturitas.2015;82(4):436-40.

[3] 唐丽丽,于志勇.经前期综合征的中医药研究概述[J].辽宁中医药大学学报.2007,9(4):34-35.

[4] 宋 阳,李顺燕,何佳玲,等.耳穴贴压配合自我保健治疗轻、中度经前期综合征肝气逆证40例临床观察[J].新中医.2014,46(12):186-188.

[5] 裴素娟,张 强,杨 君.红花逍遥片治疗肝郁气滞血瘀型月经后期的临床观察[J].中国药房,2016,27(2):245-247.

[6] 段宏伟,王新宇,汤恭锋.2940 nm像素激光联合红花逍遥片治疗黄褐斑疗效观察[J].中国美容医学.2015,24(13):74-76.

[7] 李惠芳.红花逍遥片对多囊卵巢综合征患者内分泌及代谢的影响[J].中国妇幼保健.2014,29(22):3622-3625.

[8] 胡文莉.红花逍遥片治疗更年期综合征的临床研究[J].实用中西医结合临床.2015,15(4):69-71.

[9] 孟庆榆,刘淑杰,吴晓丽.红花逍遥片治疗乳腺增生症215例临床观察[J].河北中医.2014,36(10):1536-1537.

[10] 陶国芝.红花逍遥片治疗少女原发性痛经56例临床观察[J].中医儿科杂志.2016,12(2):45-48.

[11] 王 娟.红花逍遥片治疗围绝经期综合征35例[J].中国实验方剂学杂志.2012,18(18):312-313.

Multicenter randomized clinical trial of safflower Xiaoyao tablet in the treatment of premenstrual syndrome

GONG Shui-ping
(Obstetrics and Gynecology Hospital of Nanchang traditional Chinese and Western medicine,Jiangxi Nanchang 330003,China)

ObjectiveTo observe the clinical effects and safety of Honghua xiaoyao tablets on the treatment of premenstrual syndrome (liver depression, stagnation of qi and blood stasis).MethodsA randomized,double-blind, double-dummy and multi-center clinical study was adopted, 288 cases were randomly divided into study group (144 cases), control group (72 cases) and placebo group (72 cases), and Honghua xiaoyao tablets,Jingqianping granules and placebo were taken respectively. All treated for 2 menstrual cycles. The clinical effects,individual symptoms efficiency and safety were compared.ResultsThe clinical efficiency in study group and control group was 95.14% and 86.11%, respectively, both were higher than that of placebo group of 8.33% (P＜0.05).Compared with those in placebo group, the individual symptoms improved greatly in study group and control group(P＜0.05). Compared with those in control group, the tumidness, dizziness and breast lump improved greatly in study group (P＜0.05). There were no obvious adverse reactions were observed in all three groups.ConclusionHonghua xiaoyao tablets are effective and safe for premenstrual syndrome (liver depression, stagnation of qi and blood stasis)and is worthy of widely clinical use.

Honghua xiaoyao tablets;Premenstrual syndrome;Randomized;Double-blind;Double-dummy and multi-center clinical study;Clinical effects;Saftey

R287

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ISSN.2095-8803.2017.16.54.06

本文编辑：刘帅帅