热疗联合化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌疗效及安全性的Meta分析

徐敏+曹德东+戈伟

[摘要] 目的 系统评价热疗联合化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌疗效及安全性。 方法 计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、重庆维普数据库、中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库所收录的相关研究，搜索年限从建库到2017年3月22日。研究对象为晚期或胸壁复发乳腺癌，治疗组采用热疗联合化疗，对照组采用单纯化疗。比较两组疗效及安全性。使用Cochrane手册5.1.0版的质量评价标准对纳入研究进行质量评价，使用RevMan5.1.0版软件进行数据分析。 结果 最终纳入8项研究，共519例患者。Meta分析结果表明，与对照组比较，治疗组有效率及疾病控制率提高（OR=2.15，95%CI：1.50～3.09，P < 0.01）、（OR = 2.26，95%CI：1.42～3.60，P=0.0006），白细胞减少（OR = 0.75，95%CI：0.43～1.32，P=0.32）、中性粒细胞减少（OR = 1.12，95%CI：0.58～2.18，P=0.73）、胃肠道反应（OR = 1.00，95%CI：0.59～1.70，P=1.00）、肝肾损害（OR = 0.97，95%CI：0.55～1.74，P=0.93）等差异无统计学意义。 结论 与单纯化疗相比，热疗联合化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌可提高疗效，且不增加不良反应。受纳入研究质量限制和可能存在的发表偏倚影响，上述结果尚需更高质量的随机对照研究来验证。

[关键词] 熱疗联合化疗；化疗；乳腺癌；Meta分析

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（b）-0004-06

Meta analysis of efficacy and safety of hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of advanced or chest wall recurrence of breast cancer

XU Min CAO Dedong GE Wei

Department Ⅱ of Oncology， People's Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy in the treatment of late or chest wall recurrence of breast cancer. Methods Electronic databases including the PubMed， Web of Science， EMbase， VIP， China national knowledge internet， Chinese biomedical literature database and Wanfang database system were searched， search term from building to March 22， 2017. The inclusion criteria was efficacy and safety studies of controlled clinical studies in which hyperthermia combined with chemotherapy was compared with chemotherapy alone for patients with late or chest wall recurrence of breast cancer. Cochrane handbook 5.1.0 was applied in evaluating the quality of included trials and RevMan 5.1.0 software was used for data analysis. Results Eight studies including 519 cases of late or chest wall recurrence of breast cancer were included. The results of the Meta-analysis exhibited that compared with chemotherapy alone， hyperthermia combined with chemotherapy could increase effective rate （OR=2.15， 95%CI： 1.50-3.09， P < 0.01） and disease control rate （OR = 2.26， 95%CI： 1.42-3.60， P=0.0006）. But there were no significant differences in rate of leucopenia （OR = 0.75， 95%CI： 0.43-1.32， P=0.32）， rate of neutropenia （OR = 1.12， 95%CI： 0.58-2.18， P=0.73）， rate of gastrointestinal reaction （OR = 1.00， 95%CI： 0.59-1.70， P=1.00）， rate of liver and kidney dysfunction （OR = 0.97， 95%CI： 0.55-1.74， P=0.93）. Conclusion Compared with chemotherapy alone， hyperthermia combined with chemotherapymay be more effective for late or chest wall recurrence of breast cancer， whereas adverse reactions are similar. For the quality restriction and possible publication bias of the included studies， more high quality randomized controlled trials are required to further verify this conclusion.endprint

[Key words] Hyperthermia combined with chemotherapy； Chemotherapy； Breast cancer； Meta analysis

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率及死亡率已跃居女性恶性肿瘤首位[1]。术后胸壁局部复发是肿瘤进展的表现，属于临床晚期乳腺癌[2]。化疗是治疗晚期乳腺癌主要手段之一。如何提高乳腺癌患者对化疗的敏感性及化疗的有效率，是当前乳腺癌治疗中亟待解决的临床问题。热疗是继手术、化疗、放射治疗、靶向治疗后的第五大抗肿瘤治疗手段[3]。有学者详细介绍了热疗在肿瘤治疗中的临床应用及应用价值[4]。研究表明，热疗联合化疗可以提高乳腺癌患者的临床疗效，且相对安全，有良好的应用能前景[5-12]。尽管有较多热疗联合化疗治疗乳腺癌的基础及临床研究，但目前疗效尚无定论，国内外尚缺乏对该治疗模式的系统评价。本研究旨在系统评价热疗联合化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌的疗效及安全性，以期为临床应用提供更可靠的证据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、重庆维普数据库（VIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（Wanfang Data）。并追溯所有初步纳入文献的参考文献。搜索年限从建库到2017年3月22日。检索文献为中文或英文。英文检索词：hyperthermia、chemotherapy、breast cancer、breast carcinoma；中文检索词：热疗、化疗、热化疗、乳腺癌、乳腺恶性肿瘤。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究类型 临床对照试验，随机分配或根据患者意愿分为热疗联合化疗组与单独化疗组，无论是否分配隐藏或采用盲法。

1.2.2 研究对象标准 ①组织病理或细胞学确诊为乳腺癌；②临床病理分期为ⅢB～Ⅳ期或胸壁复发乳腺癌；③治疗前无化疗禁忌证，肝肾功能、心电图、血常规等未见明显异常；④未合并其他恶性肿瘤。

1.2.3 排除标准 ①病例报告、综述、会议记录、讲座、述评，研究对象为细胞、動物的试验；②未提供病例及对照来源，病例诊断标准不明确；③重复报告、质量较差等无法利用的文献，且对重复发表或资料雷同的研究仅纳入方法学质量较好者。

1.2.4 干预措施 实验组采用热疗联合化疗，对照组采用单纯化疗。

1.2.5 测量指标 ①有效率（response rate，RR）=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。②疾病控制率（disease control rate，DCR）=（完全缓解+部分缓解+稳定）/总例数×100%。③不良反应：骨髓抑制、消化道反应、肝肾功能损害等。

1.3 资料提取

由2位研究者按照纳入与排除标准独立的提取资料并交叉核对，如遇分歧，通过讨论或咨询第3位研究者协助裁定。对缺乏的资料尝试与作者联系进行补充。提取的资料信息包括①纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表时间、样本量等；②患者的基本特征：年龄、随访时间、治疗手段等；③干预措施、结局测量指标。

1.4 方法学质量评价

使用Cochrane手册5.1.0版质量评价标准对纳入的文献进行质量评价：①随机分配方法；②分配隐藏；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0统计软件进行Meta分析。各研究的异质性由Q检验和I2值评价。当P < 0.05且I2>50%时，选用随机效应模型进行Meta分析；否则采用固定效应模型进行分析。计数资料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示效应；连续性变量采用权重均数差（weighted mean difference，WMD）表示疗效效应量，各效应量均配以95%CI表示疗效效应。Meta分析的检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得相关文献641篇。阅读题目及摘要后，排除明显不符合纳入标准的文献后得到10篇文献，进一步仔细查阅全文排除干预措施、研究对象不合格的文献，最终纳入8个临床对照试验[5-12]，累及样本量519例患者，其中热疗联合化疗组270例，单纯化疗组249例。进入分析的文献两组基线资料具有可比性。纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的方法学质量评价见表2。

2.2 统计分析

2.2.1 治疗有效率 纳入的8个临床对照研究[5-12]均报道了有效率，各研究间具有同质性（P = 0.10，I2 = 42%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组的治疗有效率较对照组高，差异有统计学意义（OR = 2.15，95%CI：1.50～3.09，P < 0.01）。见图1。

2.2.2 疾病控制率 7个临床对照研究[5-6，8-12]报道了疾病控制率，各研究间具有同质性（P = 0.14，I2 =38%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组的治疗有效率较对照组高，差异有统计学意义（OR = 2.26，95%CI：1.42～3.60，P = 0.0006）。见图2。

2.2.3 白细胞减少发生率 3个临床对照研究[5-6，9]报道了白细胞减少发生率，各研究间具有同质性（P = 0.24，I2 =30%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 0.75，95%CI：0.43～1.32，P = 0.32）。见图3。endprint

2.2.4 中性粒细胞减少发生率 2个临床对照研究[6，9]报道了中性粒细胞减少发生率，各研究间具有同质性（P = 0.33，I2 =0%），故采用固定效應模型进行Meta分析。结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 1.12， 95%CI：0.58～2.18，P = 0.73）。见图4。

2.2.5 胃肠道反应发生率（主要为恶心呕吐） 4个临床对照研究[5-7，9]报道了胃肠道反应发生率，各研究间具有同质性（P = 0.62，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 1.00，95%CI：0.59～1.70，P = 1.00）。见图5。

2.2.6 肝肾功能损害发生率 4个临床对照研究[5-7，9]报道了胃肠道反应发生率，各研究间具有同质性（P = 0.99，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 0.97，95%CI：0.55～1.74，P = 0.93）。见图6。

2.2.7 发表偏倚 以有效率为指标对纳入研究进行漏斗图分析。漏斗图对称性较差，提示可能存在发表偏倚，可能与纳入一篇文献的选择性报告[6]有关（图7）。在排除该文献后进行敏感性分析，未改变结果方向（OR = 2.01，95%CI：1.35～2.99，P = 0.0006），提示Meta分析结果稳定（图8）。

图7 有效率的Meta分析漏斗图

3 讨论

肿瘤热疗是利用正常细胞和肿瘤细胞对温度耐受能力的差异，通过各种致热源的热效应来加热人体全身或局部，使肿瘤组织的温度达到有效治疗温度范围内并维持一定时间，从而达到消灭或抑制肿瘤细胞再增殖，而不损伤周围正常细胞及组织的目的。近年来，肿瘤热疗已成为继手术、放疗、化疗及生物治疗之后的又一抗肿瘤治疗手段，可明显提高常规治疗手段的肿瘤局部控制率、改善远期预后，同时，还可增强机体免疫力而不增加甚至降低现有治疗的毒副作用[13]。肿瘤热疗的生物学机制：①改变细胞膜的内环境；②细胞器功能受损；③抑制肿瘤细胞呼吸；④诱导细胞凋亡[14]。热疗可以促进化疗药物进入肿瘤细胞并增强其细胞毒性作用[15-17]、逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药并促进肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[18-19]、促使肿瘤细胞的凋亡。国外已有相关研究证实了肿瘤热疗在临床中的应用价值，Lutgens等[20]的系统评价表明，放疗联合热疗治疗宫颈癌较单纯放疗疗效好。

化疗是治疗晚期乳腺癌的重要手段，胸壁复发是肿瘤进展的表现，属于晚期乳腺癌[2]。因此，如何提高化疗疗效对提高乳腺癌患者的生存期至关重要。近年来，热疗联合化疗治疗乳腺癌的临床研究表明，该治疗模式疗效好，且不增加不良反应[5-12]。RTOG早期进行的一项浅表肿瘤局部微波热疗的随机试验显示，在胸壁复发乳腺癌患者（尤其是<3 cm直径的肿物），热疗组完全缓解率为62%，而非热疗组为40%（P < 0.05）[21]。Jones等[22]进行的一项随机研究显示，胸壁复发乳腺癌患者无论术后是否进行过放化疗，热疗组完全缓解率为68%，而非热疗组为24%。

本文Meta分析结果显示，与单纯化疗相比，热疗联合化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌可以提高有效率及疾病控制率（OR分别为2.15、2.26），在不良反应方面，与单纯化疗相比无统计学差异。但是本文纳入的研究只有个别研究报道了两组患者的生活质量改善情况[9]和中位进展时间[11]。热疗联合化疗能否改善患者生活质量以及提高患者的总生存期，确切结论仍需进一步研究。

本研究结果显示，热疗联合化疗较单纯化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌有效率高，且安全性相当。鉴于此Meta分析为二次研究，纳入的研究较少，样本量较少，可能存在偏倚，各项研究的随访时间较短等局限性，因此，在今后的临床应用中尚需大样本量、多中心的随机双盲对照实验来进一步验证热疗联合化疗治疗晚期或胸壁复发乳腺癌的有效性及安全性。

[参考文献]

[1] Jemal A，Bray F，Center MM，et al. Global cancer statistics [J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[2] Farid G，Rasool MI. Locoregional recurrence after management of carcinoma breast [J]. J Coll Physicians Surg Pak，2005，15（4）：218-220.

[3] Wust P，Hildebrandt B，Sreenivasa G，et al. Hyperthermia in combined treatment of cancer [J]. Lancet Oncol，2002，3（8）：487-497.

[4] Raut CP，Evans DB，Crane CH，et al. Neoadjuvant therapy forispectable pancreatic cancer [J]. Surg Oncol Clin North Am，2004，13（4）：639-661.

[5] 张若申，孙兴亮，孙兴云.高频热疗配合化疗治疗晚期乳腺癌的效果观察[J].社区医学杂志，2014，12（17）：37-38.

[6] 沈健美，吴倩，张文涛.化疗联合热疗与单纯化疗治疗乳腺癌肺转移疗效的对比研究[J].肿瘤学杂志，2014，20（10）：866-868.

[7] 许秀灵，梁存昀.热疗联合化疗与单纯化疗治疗晚期乳腺癌的临床研究[J].临床研究，2015，15（68）：54-55.

[8] 邵新宇.微波热疗+化疗治疗晚期乳腺癌21例疗效观察[J].医护论坛，2010，17（26）：176.endprint

[9] 王颖杰.微波热疗联合GP方案治疗晚期乳腺癌的临床观察[J].肿瘤防治研究，2009，36（1）：63-65.

[10] 吴辰.局部微波热疗与化疗联合应用于胸壁复发乳腺癌的近期疗效分析[J].临床和实验医学杂志，2012，11（24）：1940-1941.

[11] 裴玲，马昌义，唐文.局部微波热疗与化疗联合应用于胸壁复发乳腺癌的疗效观察[J].四川医学，2011，32（4）：489-491.

[12] 闰岩.局部微波热疗与化疗联合应用于胸壁复发乳腺癌的疗效观察[J].世界最新医学信息文摘，2016，16（48）：163.

[13] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2008：307-321.

[14] 孙瑞梅，王晓莉.肿瘤热疗的机理及临床研究[J].科技资讯，2016，25（181）：1672-3791.

[15] Franckena M. Hyperthermia for the treatment of locally advanced cervix cancer [M]. Rotterdam：Erasmus University Rotterdam，2010：9-14.

[16] Xu MJ，Alberts DS. Potentiation of platinum analogue cyto？鄄toxicity by hyperthermia [J].Cancer Chemother Pharraacol，1988，21（3）：191-196.

[17] 张亚萍，李康，张秀敏.磁流体肿瘤热疗中超声无损测温技术的研究进展[J].北京生物医学工程，2016，35（3）：208-313，328.

[18] Mohamed F，Marchettini P，Stuart OA，et al. Thermal enh？鄄ancement of new chemotherapeutic agents at moderate hyperthermia [J]. Ann Surg Oncol，2003，10（4）：463-468.

[19] 刘春来，刘嘉，刘屹立，等.热疗对膀胱癌细胞耐药性的影响[J].中国医科大学学报，2011，40（1）：23-26.

[20] Lutgens L，van der Zee J，Pijls-Johannesma M，et al. Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma [J]. Cochrane Database Syst Rev，2010（1）：CD006377.

[21] Perez CA，Pajak T，Emami B，et al. Randomized phase Ⅲ study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group [J]. Am J Clin Oncol，1991，14（2）：133-141.

[22] Jones EL，Oleson JR，Prosnitz LR，et al. Randomized trial of hyperthermia and radiation for superficial tumors [J]. J Clin Oncol，2005，23（13）：3079-3085.

（收稿日期：2017-03-27 本文編辑：李亚聪）endprint