21例中毒性表皮坏死松解型药疹的临床分析

毛笑非，李峰，晋红中

中国医学科学院北京协和医院 皮肤科，北京 100730

21例中毒性表皮坏死松解型药疹的临床分析

毛笑非，李峰，晋红中

中国医学科学院北京协和医院 皮肤科，北京 100730

目的：总结北京协和医院皮肤科收治的中毒性表皮坏死松解型药疹（TEN）患者的临床信息，探讨诊治经验，为今后更高效的重症药疹的诊断、治疗、护理提供参考依据。方法：收集2010年1月至2016年7月收治的共21例TEN患者的临床资料并进行回顾性研究，包括一般信息、发病、临床表现、治疗用药、护理方式、住院时间等数据的统计学分析。结果：21例患者中，男性10例，女性11例，性别比例1∶1.1；治愈率95.2%，死亡率4.8%，平均住院日13.8 d。2例患者（9.5%）由于口服别嘌呤醇发病，6例（28.6%）系因口服抗癫痫药物发病，5例（23.8%）因口服非甾体类解热镇痛药物发病，4例（19.0%）因系统使用抗生素发病。皮损首发部位多位于头面部及口腔、眼部黏膜，平均皮肤受累面积为40%。21例患者（100%）采用糖皮质激素系统治疗，19例（90.5%）患者入院后使用静脉丙种球蛋白治疗。16例（76.2%）患者使用系统抗生素治疗。14例患者（66.7%）采用溃疡油纱封包治疗法，7例患者（33.3%）采用凡士林油纱封包治疗法。结论：抗癫痫药、抗生素、非甾体解热镇痛药物仍是引发TEN的最常见致敏药物。早期规范化治疗是保障疗效、降低死亡率、缩短住院时间的关键。护理方案的改进有助于患者提高生活质量。

药疹；中毒性表皮坏死松解症；回顾性研究

随着医药事业的不断进步，各类新型药物层出不穷，为患者带来福音的同时也增加了药物过敏的可能[1]。药物过敏多表现为皮疹，轻症的药物过敏可表现为固定型、荨麻疹型等，一般停用致敏药物并予抗组胺药物或中小剂量的糖皮质激素即可控制病情。重症药疹主要包括重症多形红斑（Steven-Johnson syndrome，SJS）、剥脱性皮炎（exfolialive dermatitis，ED）、中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）及近年提出的药物超敏反应综合征（drug reaction with eosin⁃ophilia with systemic symptoms，DRESS）[2]。其中TEN病情最为危重，患者起病急、进展快，往往迅速出现大面积的表皮松解、剥脱，多合并发热、电解质紊乱、低蛋白血症、感染、脏器衰竭等系统表现，平均死亡率高达25%～35%。TEN的治疗及护理一直以来是药疹治疗领域的难点[3]。本次回顾性研究旨在总结过去6年来我院皮肤科收治的TEN患者的发病情况及治疗、护理经验。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2010年1月至2016年7月北京协和医院皮肤科收治的所有中毒性表皮坏死松解型药疹患者为研究对象，共计21例。21例患者中男性10例（47.6%），女性11例（52.4%），男女性别比例为1∶1.1。男性发病平均年龄45.7±10.4岁，中位数年龄53.5岁；女性发病平均年龄40.3±12.2岁，中位数年龄48.1岁。

1.2 TEN的诊断

所有研究对象均为临床已确诊的中毒性表皮松解坏死型药疹患者，诊断依据起病前大多有一种或多种药物用药史，起病后出现皮肤特征性表现即红色、暗红及紫癜性斑疹，随即出现大面积皮肤的表皮松解、脱落，尼氏征阳性，表现为烫伤样及“湿烟纸”样外观，出现大片潮湿出血的真皮，表皮松解面积在30%以上（图1）。

图1 TEN患者的皮肤表现

1.3 资料采集

每例患者根据住院病历记录病历号、性别、年龄、诊断、入院时间、出院时间、转归等一般资料，并记录发病情况如皮损出现的时间、本次可疑致敏药物、潜伏期、皮损最初出现的部位、表皮松解面积、黏膜受累情况、系统受累等数据，及既往史、过敏史、家族史等；记录治疗情况如系统用药的类型及剂量、用药时间、抗生素使用情况、外用药物、护理特点及病情变化等，并记录主要的辅助检查结果及创面病原学培养结果。

1.4 统计学方法

使用SPSS19.0统计学软件包进行统计分析。

2 结果

2.1 住院时间及转归

住院时间最短8 d，最长28 d，平均住院日13.8 d；1例患者死亡，死亡率4.8%，其余20例治愈出院，治愈率95.2%。

2.2 可疑致敏药物及潜伏期

可疑致敏药物包括抗痛风药物、抗癫痫药物、非甾体类抗炎药物、抗生素类药物、眼科用药等（表1）。2例（9.5%）由于口服别嘌呤醇引发TEN；6例（28.6%）系因口服抗癫痫药物发病，其中3例（14.3%）因口服卡马西平引发TEN；5例（23.8%）因口服非甾体类解热镇痛药物引发TEN；4例（19.0%）因系统使用抗生素引发TEN；1例患者疑似因口服降眼压用药醋甲唑胺引发TEN。3例患者无法提供可疑致敏药物及相关病史。用药后至发疹的潜伏期为1～50 d不等，平均潜伏期约2周。

表1 可疑致敏药物构成比

2.3 临床表现

首发的皮损表现多位于头面部及躯干，以及眼、口腔黏膜，四肢少见（表2）。6例（28.6%）首发皮损表现为面部皮肤红斑、破溃；5例（23.8%）症状首发于眼部黏膜，表现为疼痛、分泌物增加、黏膜粘连；3例（14.3%）首发于口腔，表现为口腔黏膜破溃、水疱；7例（33.3%）首发于胸、背等躯干部位，表现为红斑、暗红斑、表皮松解等。患者的表皮松解面积为30%～70%体表面积（body sur⁃face area，BSA），松解面积 50%BSA 以上者 4例（19.0%），平均表皮松解面积约40%BSA。

合并黏膜受累情况，21例（100%）患者均合并口腔黏膜受累，19例（90.5%）患者合并眼部黏膜受累，3例治疗后出现球睑结膜粘连（14.3%）。17例（81.0%）合并外阴黏膜受累，1例（4.8%）治疗后出现外阴黏膜粘连。

表2 首发皮损构成百分比

2.4 系统用药

21例（100%）患者均采用糖皮质激素静脉输入，其中7例（33.3%）使用氢化可的松琥珀酸粉针输入，14例（66.7%）采用甲泼尼龙针剂静脉输入。激素减量至口服药物时均选取了甲泼尼龙片剂口服（100%）。19例（90.5%）患者入院后即使用静脉丙种球蛋白（IVIg），剂量20～40 g/d，使用3～10 d，平均使用5.8 d。16例（76.2%）患者因合并感染使用了静脉抗生素，包括亚胺培南、美罗培南、莫西沙星、左氧氟沙星、头孢他定、头孢曲松、万古霉素等，5例（23.8%）患者未使用静脉抗生素。2例（9.5%）患者因出现精神心理疾患表现，进行了心理医学干预，会诊后加用抗抑郁、抗焦虑类药物口服。

2.5 创面病原学培养结果及护理特点

21例（100%）患者均外用抗生素，主要为莫匹罗星软膏外用。14例（66.7%）患者采用传统的溃疡油+溃疡油纱+烤灯的护理方法，7例（33.3%）患者使用改进的凡士林油纱覆盖方式。所有患者均使用室内空气紫外线消毒装置。每位患者都进行了皮肤创面拭子的病原学培养（表3）。

表3 创面病原学检查结果

3 讨论

3.1 致敏药物与临床表现

中毒性表皮坏死松解型药疹是重症药疹中病情最为凶险的一种类型，病程进展迅速，死亡率高，如何及时控制病情，降低死亡率，缩短患者治疗周期并保证患者的生活质量，仍是摆在医务工作者面前的难题。从致敏药物的构成上可以看出，非甾体类解热镇痛药物、抗生素、抗癫痫药、抗痛风药仍是引起TEN的主要原因。详细追问病史，可以帮助锁定这些可疑致敏物，也可以协助确定大概的发病时间。当患者使用多用药物、合并用药时，推测致敏药物就更加困难。已经罹患TEN的患者，严禁再次使用可疑致敏药物；对于无过敏史的需要使用上述药物的患者，在日常处方以上药物时，也应当考虑到引发重症药疹的可能性，适当加以提醒。遗憾的是临床中有少数患者难以追查到可疑的致敏药物[4]，这就为再次致敏发病留下了隐患。可以在这些致敏原因不明的患者的病案中着重标注曾经发生重症药疹的病史，并加以提示。

口眼黏膜受累可以作为重症药疹的首发症状出现，此类症状易被误认为口腔疾病或眼部疾病而贻误治疗时机，尤其是在患者既往合并眼部或口腔疾病的时候。例如某青光眼患者合并眼部感染，眼部分泌物较多，用药后引发TEN，却误认为是眼部疾患未好转，并无特殊干预，直至出现周身大面积皮肤松解才意识到可能是严重的药物过敏。这一问题应引起各科医师的重视[5]。口腔及眼部黏膜受累往往会引起该部位黏膜粘连，早期治疗就应当开始进行黏膜分离的工作。尤其是眼部一旦出现睑球粘连，会导致角膜溃疡，引发失明。在治疗早期就黏膜病变及时请口腔科、眼科等专科会诊至关重要。

3.2 治疗与护理

应当及时系统地使用糖皮质激素[6]及免疫球蛋白，免疫球蛋白足量应用（0.6～0.8 g/kg）可以极大程度地控制病情进展。当然，也要警惕治疗过程中免疫球蛋白作为人血液制品致敏的可能[7]。是否系统使用抗生素是一个艰难的选择：很多医生因表皮缺损处或创面培养出细菌而加用系统抗生素，这一治疗习惯今后还应再评估其必要性。从研究结果可以看出创面的细菌检出率与系统使用抗生素情况并不相符，这就提示我们是否选用系统抗生素治疗应该更多依赖于血培养及其他系统感染表现，而不是仅依赖皮肤创面病原学培养结果，如更多关注发热、白细胞升高等现象。然而，重症药疹患者即使出现白细胞升高、发热等情况，也应当谨慎评估患者是否合并脏器感染或败血症等严重感染，可行血液培养、痰培养等检查，经验性使用抗生素无疑增加了患者再次致敏的可能[8]。故而应细致评估皮肤创面及全身系统感染情况，谨慎选择抗生素的种类后，再进行系统使用。

医务人员在护理操作方面应当更加专业、严谨，换药过程严格遵守无菌操作规范。护理技术的改进不仅可以有效保护皮肤创面、促进表皮再生、减轻患者痛苦，而且可以极大程度地降低细菌经破溃皮肤致血液感染的可能，从而减少系统使用抗生素的概率，降低再次致敏的可能。过去使用溃疡油纱作为皮肤创面的保护性外用敷料，对创面皮肤存在一定的刺激性，尤其对于表皮完全缺失、真皮裸露的创面，患者的疼痛感明显，影响正常休息。在更换为凡士林油纱后，这一现象得到很大改善，患者疼痛感减轻，对换药过程更易于接受，表皮生长速度也较前改善，创面的病原体检出率明显下降。因此，凡士林油纱护理法值得进一步推广使用。

药物过敏是当今医疗领域面临的严峻问题，化学合成类药品、新型药品的广泛使用为患者带来更多选择的同时也带来了新的风险。一些多年使用的传统药物也是致敏的“主力军”，如治疗痛风的别嘌呤醇、控制癫痫的卡马西平、治疗麻风的氨苯砜等，均不容忽视。早期辨别药疹、及时予以正规治疗至关重要。当然，中毒性表皮坏死松解症患者的预后不仅与疾病本身有关，还与患者年龄、一般状况、合并症有关[9]，治疗时应综合考虑，制定个体化治疗方案。正确的系统治疗，还应辅以正确的护理方式和支持治疗[10]。

[1]赵辨．临床皮肤病学[M]．2版.南京:江苏科学技术出版社,1989:620-626．[2]王利,张翠红,韩俊丽.中毒性表皮坏死松解型药疹13例临床分析[J].中国皮肤性病学杂志,2014,28(11):1131-1132．

[3]谢晓冬,王晶,程少为,等．中毒性表皮坏死松解型药疹患者的护理[J]．中华护理杂志,2010,45(6):561-562．

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Clinical Retrospective Study on 21 Patients with Toxic Epi⁃dermal Necrolysis

MAO Xiao-Fei,LI Feng,JIN Hong-Zhong*
Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China

Objective:To summarize the experience of the treatment and nursing by exploring the clinical fea⁃ture,involved drugs and factors relating to curative effect in patients with toxic epidermal necrolysis（TEN）.Meth⁃ods:Clinical data from 21 cases of TEN patients were recorded and statistically analyzed,including age,sex,clini⁃cal manifestation,the descriptions of skin lesions,treatment,nursing and the length of hospital stay.Results:There were 10 male patients and 11 female patients with a male to female ratio of 1∶1.1,cure rate reached 95.2%,and mortality 4.8%.Average hospitalization was 13.8 d.The cuasing of disease covered taking allopurinol orally（9.5%）,taking anti-epileptic drugs（26.8%）,non-steroidal anti-inflammatory drugs（23.8%）,and antibiotics systematic administration（19.0%）.Most lesions originally occurred in face and head,especially in eye and mouth.Mean surface area of epidermolysis reached 40%body surface area.All these patients were treated with corticoste⁃roids,companied with intravenous immunoglobulin（90.5%）,systemic antibiotics（76.2%）,ulcer oil gauze therapy（66.7%）,and vaseline gauze（33.3%）therapy.Conclusion:Allopurinol,anti-epileptic drugs antibiotics and nonste⁃roidal antiinflammatory drugs had high possibility of leading to TEN.The curative effect may be better after earlyand sufficiently using corticosteroids and IVIg.Better nursing can improve the quality of life of patients.

drug eruption;toxic epidermal necrolysis;retrospective study

R758.25

A

1009-0002（2017）05-0657-04

10.3969/j.issn.1009-

*Corresponding author,E-mail:jinhongzhong@263.net

2017-08-09

毛笑非（1983- ），女，博士，（E-mail）laluna_mao@163.com

晋红中，（E-mail）jinhongzhong@263.net