利妥昔单抗联合CHOP方案治疗中国人群弥漫大B细胞淋巴瘤效果及安全性的Meta分析

诸慧　李佩涵　金剑

[摘要] 目的 系統评价利妥昔单抗联合CHOP方案治疗中国人群弥漫大B细胞淋巴瘤的效果及安全性。 方法 计算机检索2005年1月～2017年6月中国期刊全文数据库、中文科技期刊全文数据库、PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆。收集利妥昔单抗联合CHOP方案（治疗组）对比单用CHOP（对照组）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的随机对照试验（RCT），对符合纳入标准的临床研究进行质量评价和资料提取后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入27项RCT，合计患者2134例。Meta结果显示治疗组完全缓解率（OR = 2.13，95%CI：1.77～2.57，P < 0.01）、总有效率（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）、总生存率（OR = 2.40，95%CI：1.89～3.04，P < 0.01）均高于对照组，差异有统计学意义。在亚组分析方面，不同疗程的患者在完全缓解率（OR = 2.30， 95%CI：1.80～2.95，P < 0.01）、总有效率（OR = 3.41，95%CI：2.51～4.63，P < 0.01）方面差异有统计学意义，不同CHOP药物的患者在完全缓解率（OR = 2.24，95%CI：1.84～2.72，P < 0.01）、总有效率（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）方面差异均有统计学意义。 结论 利妥昔单抗联合CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的效果及安全性较好。但由于纳入研究的质量等限制，结论有待进一步加以验证。

[关键词] 利妥昔单抗；弥漫大B细胞淋巴瘤；效果；安全性；Meta分析

[中图分类号] R733 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）09（c）-0144-09

[Abstract] Objective To systematically review the efficacy and safety of Rituximab combined with CHOP for treating diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL） of Chinese population. Methods From January 2005 to June 2017， the Chinese Journal Full-text Database， VIP， PubMed， EMBase， Medline and Cochrance Library were retrieved to collect the randomized controlled trials （RCT） of Rituximab combined CHOP （treatment group） comparing with single CHOP （control group） for treating DLBCL. After the quality evaluation and information collection of clinical studies with inclusion criteria， RevMan 5.3 software was conducted for Meta-analysis. Results There were totally 27 RCTs involving 2134 patients. Meta-analysis results showed that the complete remission rate （OR = 2.13， 95%CI： 1.77-2.57， P < 0.01）； response rate （OR = 3.06， 95%CI： 2.40-3.91， P < 0.01）； survival rate （OR = 2.40， 95%CI： 1.89-3.04， P < 0.01） in the treatment group were significantly higher than those of control group， with significant differences. In the subgroup analysis， the complete remission rate （OR = 2.30， 95%CI： 1.80-2.95， P < 0.01）， total efficiency （OR = 3.41， 95%CI： 2.51-4.63， P < 0.01） in different courses had statistically significant differences； the complete remission rate （OR = 2.24， 95%CI： 1.84-2.72， P < 0.01）， total efficiency （OR = 3.06， 95%CI： 2.40-3.91， P < 0.01） in different CHOP drugs had statistically significant differences. Conclusion Rituximab combined with CHOP in the treatment of DLBCL has good curative effect and safety. Due to the limitation of research quality， the conclusion remains to be further verified.

[Key words] Rituximab； Diffuse large B-cell lymphoma； Efficacy； Safety； Meta-analysisendprint

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma）是临床上常见的恶性肿瘤，其大多数起源于B淋巴细胞，而超过95%的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20抗原[1]。弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中一种常见的类型，属侵袭性非霍奇金淋巴瘤，呈中度恶性，对放疗及化疗敏感，传统治疗方案以采用环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案进行化疗为主。利妥昔单抗是通过基因工程方法研制的针对B细胞CD20抗原的一种人/鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性结合B细胞的CD20抗原，通过抗体依赖性细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用两种途径杀伤CD20阳性的B淋巴细胞[2]。其对正常组织起到相对的保护作用，大大提高了患者的缓解率以及生存质量[3]。本文对国内外已公开发表的利妥昔单抗联合CHOP方案治疗中国人群DLBCL的效果及安全性的随机对照试验（RCT）进行Meta分析，以为其临床应用提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外已公开发表的RCT。

1.1.2 研究对象 经确诊为DLBCL的中国患者，性别与年龄不限。

1.1.3 干预措施 治疗组患者给予利妥昔单抗联合CHOP方案（C：环磷酰胺；H：阿霉素或表柔比星或多柔比星；O：长春新碱；P：泼尼松）进行治疗；对照组患者仅给予CHOP方案进行治疗。

1.1.4 结局指标 以DLBCL的完全缓解率、总有效率以及经过随访后的总生存率为主要疗效结局指标。以不良反应发生率为安全性结局指标。

1.1.5 排除标准 ①重复发表的文献；②未设置对照试验；③试验设计不严谨。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、EMBase、Medline、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、中文科技期刊数据库、万方数据库。检索时限为2005年1月～2017年6月。英文检索词为“Rituximab”“Diffuse Large B-cell Lymphoma”“CHOP”“China”；中文检索词为“利妥昔单抗”“美罗华”“DLBCL”“CHOP”。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取 由两位评价员独立进行。首先阅读文章题目与摘要，将与纳入标准明显不符合的试验排除后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否最终纳入。然后2位评价员交叉核对纳入试验的结果。意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。提取内容包括①纳入研究的基本信息，如文献名称、作者、来源、国家等。②文献特征，包括试验设计、随访时间、随机化方法、分配方案隐藏方法、盲法等。③干預措施。④结局指标，纳入研究中报道的所有结局指标。⑤研究结果，包括定性结果、定量结构、不良反应事件。

1.3.2 质量评价 由2位研究者根据Cochrane 5.1系统评价员手册和Jadad修订后的评分表制订方法学质量评价表，对所有纳入研究进行评分。具体包括以下4项内容：①随机序列的产生。清楚2分，不清楚1分，不恰当0分。②随机化隐藏。恰当2分，不清楚1分，不恰当0分。③盲法。恰当2分，不清楚1分，不恰当0分。④退出与失访。描述为1分，未描述为0分。总分为7分，其中0分为非随机；1～3分为低质量研究，产生偏倚风险较大；4～5分为中等质量研究；6～7分为高质量研究。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数差（MD），计数资料采用相对危险度（RR），两者均以95%可信区间（CI）表示并进行同质性检验。如果各研究间无统计学异质性（P > 0.05，I2 < 50%），采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。异质性明显时首先分析异质性来源。对不能应用随机效应模型的试验，进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的基本信息

共检出文献1233篇。通过阅读检出文献的题目、摘要，排除重复文献后，得到文献45篇。并通过进一步删除不符合试验纳入标准及设计标准的文献后，最终纳入27篇RCT，合计2134例患者，其中对照组1044例，治疗组1090例。其中13例失访。纳入研究的基本信息见表1。

2.2 方法学质量评价结果

纳入的27项RCT中有15项[4，6-7，11，14，17-19，22-24，26-29]提及随机，7项[5，12-13，15，20，25，30]不清楚，5项[8-10，16，21]为非随机分组；27项均未提及随机化隐藏、盲法；4项[4-5，25，29]涉及退出和失访，其中3项[4-5，25]有具体描述，1项[29]未描述。22项[4-7，11-15，17-20，22-30]研究均属于4～5分的中等质量文献，5项[8-10，16，21]为低质量研究。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 完全缓解率 27项研究均报道了利妥昔单抗联合CHOP方案治疗中国人群DLBCL的完全缓解率，合计2134例患者，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，在患者完全缓解率方面，差异有统计学意义（OR = 2.13，95%CI：1.77～2.57，P < 0.01）。见图1。

2.3.2 总有效率 纳入研究中有26项报道了完全缓解率和部分缓解率，两者之间的总和为总有效率。合计患者人数为2026例，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示患者在总有效率方面，差异有统计学意义（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）。见图2。endprint

2.3.3 总生存率 纳入的研究中有18项进行了随访报道，随访时间为4～146个月，按照1年（OS-1）、2年（OS-2）、3年以上（OS-≥3）的总生存率对疗效进行表征。合计患者人数为1709例，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。见图3。Meta亚组分析结果显示，治疗组与对照组的患者在1、2、3年以上的总生存率差异均有统计学意义，分别为（OR = 3.03，95%CI：1.73～5.31，P = 0.0001）、（OR = 2.33，95%CI：1.18～4.60，P = 0.02）、（OR = 2.26，95%CI：1.69～3.01，P < 0.01）。总体来看，患者在总生存率方面的差异也有统计学意义（OR = 2.40， 95%CI：1.89～3.04，P < 0.01）。

2.3.4 不同疗程的完全缓解率亚组分析 根据疗程长短分为≥6个疗程和<6个疗程，两组进行完全缓解率的亚组分析，疗程不明确或者跨分组的研究结果不计入在内。合计患者人数为1243例，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。见图4。Meta亚组分析结果显示，治疗组与对照组患者的完全缓解率≥6个疗程和<6个疗程的治疗方案中的差异均有统计学意义，分别为（OR = 2.17，95%CI：1.52～3.10，P < 0.01）、（OR = 2.43，95%CI：1.72～3.42，P < 0.01）。总体来看，不同疗程的患者在完全缓解率方面差异有统计学意义（OR = 2.30，95%CI：1.80～2.95，P < 0.01）。

2.3.5 不同疗程的总有效率亚组分析 根据疗程长短分为≥6个疗程和<6个疗程两组进行总有效率的亚组分析，疗程不明确或者跨分组的研究结果不计入在内。合计患者人数为995例，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析。见图5。Meta亚组分析结果显示，治療组与对照组患者的总有效率≥6个疗程和<6个疗程的治疗方案中的差异均有统计学意义，分别为（OR = 2.88，95%CI：1.78～4.65，P < 0.01）、（OR = 3.84， 95%CI：2.59～5.69，P < 0.01）。总体来看，不同疗程的患者在总有效率方面差异有统计学意义（OR = 3.41， 95%CI：2.51～4.63，P < 0.01）。

2.3.6 不同CHOP的完全缓解率亚组分析 根据CHOP的药物种类分为经典CHOP（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松）组与改良CHOP（环磷酰胺、长春新碱或长春地辛、阿霉素或吡喃阿霉素或表阿霉素、泼尼松）组进行完全缓解率的亚组分析。合计患者人数为2134例，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析，见图6。Meta亚组分析结果显示，治疗组与对照组患者的完全缓解率在经典CHOP药物与改良CHOP药物条件下差异均有统计学意义，分别为（OR = 2.11，95%CI：1.70～2.61，P < 0.01）、（OR = 3.07， 95%CI：1.90～4.95，P < 0.01）。总体来看，不同CHOP药物的患者在完全缓解率方面差异有统计学意义（OR = 2.24， 95%CI：1.84～2.72，P < 0.01）。

2.3.7 不同CHOP的总有效率亚组分析 将经典CHOP组与改良CHOP组进行总有效率的亚组分析。合计患者人数为2026例，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析，见图7。Meta亚组分析结果显示，治疗组与对照组患者的总有效率在经典CHOP药物与改良CHOP药物条件下差异均有统计学意义，分别为（OR = 3.07，95%CI：2.34～4.04，P < 0.01）、（OR = 3.01，95%CI：1.75～5.19，P < 0.01）。总体来看，不同CHOP药物的患者在完全有效率方面差异有统计学意义（OR = 3.06，95%CI：2.40～3.91，P < 0.01）。

2.4 不良反应发生情况

纳入的27项研究中有21项[4-11，13-16，19，22-24，26-30]提到临床试验的不良反应，常见不良反应表现为发热、恶心、呕吐、肝功能损害、骨髓抑制、白细胞下降、多汗、皮疹、心悸等。经纳入研究的统计后发现对照组与治疗组的不良反应发生率差异无统计学意义；11项[4-6，8-9，11，13，16，23，25，29]研究提及与利妥昔单抗有关的不良反应，主要表现为寒战、发热、皮疹及其他输注不良反应。其中2项[4-5]研究提到因严重不良反应引起死亡的案例，2例患者均为乙肝患者，经过R-CHOP治疗后发现肝功能异常即退出治疗，最终分别死于肝功能衰竭与肝坏死。

2.5 漏斗图分析

纳入研究的各个疗效指标不存在异质性，采用固定效应模型，针对治疗组与对照组的总有效率进行发表偏倚风险分析，见图8。漏斗图显示，左右基本对称，发表偏倚分较低。同时，纳入研究的方法学质量水平较均匀，质量均较低，故未进行敏感性分析。

3 讨论

DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%～34%，在亚洲国家一般大于40%。我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10 002例病例样本的分析报告指出，在中国DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[31]。按照非霍奇金淋巴瘤国际疗效判断标准[32]，将反应分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。在过去的数十年中，CHOP方案一直被作为治疗非霍奇金淋巴瘤的一线方案。此方案治疗的总体缓解率为80%～90%，其中完全缓解率为40%～50%，5年生存率为30%～40%[34]。但该方案缓解持续时间短，耐药性强，复发率高，而且除了对肿瘤细胞具有较强的杀伤作用外，对正常的细胞也存在杀伤作用。利妥昔单抗可以特异性地结合淋巴细胞上的CD20抗原从而杀伤肿瘤细胞，在有效杀伤肿瘤细胞的同时不影响其他人体的正常细胞，与化疗具有协同作用，且不良反应的发生率无明显增加。endprint

本系统评价共纳入27项RCT，合计患者共2134例。本研究分别对各项RCT的完全缓解率、总有效率、总生存率以及不同疗程和不同CHOP药物条件下的疗效指标进行了Meta分析。结果显示利妥昔单抗联合CHOP治疗方案的完全缓解率、总有效率以及总生存率均高于单纯的CHOP治疗方案，且差异有统计学意义。此次纳入研究的RCT中有11项的治疗时间为6个疗程及以上；12项为6个疗程以下，其中8项为4个疗程，3项为4～6个疗程。笔者根据不同疗程分组并分别以完全缓解率、总有效率为疗效指标进行Meta亚组分析，结果显示不同疗程下治疗组方案疗效优于对照组方案，且差异有统计学意义，同时6个疗程以下（≥4个疗程）与6个疗程及以上的治疗方案对于患者均有疗效，包括中国DLBCL诊断与治疗指南在内的以往相关研究中关于DLBCL的有效治疗方案多为6个疗程，但根据本研究结果可以看出，6个疗程以下（≥4个疗程）的方案同样可以应用于针对中国人群的DLBCL临床治疗。除此之外笔者根据CHOP的药物种类又分为经典CHOP组与改良CHOP组，并对此进行完全缓解率及总有效率的亚组分析，结果显示不同CHOP药物条件下，治疗组方案疗效均优于对照组方案，且差异有统计学意义，且两种CHOP药物与利妥昔单抗联用均取得良好效果。因此对于中国人群的DLBCL，利妥昔单抗联用经典CHOP或改良CHOP药物均可用于临床治疗。

纳入本研究的RCT中共有21项提到临床治疗中的不良反应，其中与利妥昔单抗有关的不良反应包括寒战、发热、皮疹及其他输注不良反应，7项研究提供了不良反应的救治方法：针对一般不良反应如白细胞下降、恶心呕吐、贫血等对症治疗后即可缓解，可继续完成治疗；针对由利妥昔单抗引起的不良反应如寒战、发热、皮疹等，则可以通过减慢滴注速度、暂停用药与抗过敏处理等使之缓解。纳入的研究中有2例乙肝患者因注射利妥昔单抗出现了严重不良反应，最终导致死亡，因此建议乙肝患者在治疗DLBCL时应谨慎使用利妥昔单抗联合CHOP方案。

本次Meta分析的局限性：纳入研究的文献Jadad评分为1～5分，平均3.96分，多为中等质量及低质量研究。虽然大部分研究提及采用了随机对照，但其中一些研究没有明确说明随机的具体方法，也未实现盲法和随机性隐藏，这些都有可能使结果发生偏倚，导致研究质量的下降；此外，由于随访时间的标准并不统一，不同研究的随访时间不同，国内研究多为1～3年，国外研究则为5年左右，即使同一研究中不同患者的随访时间也存在差距过大的现象，故总生存率并不能精确地对疗效进行表征。因此结论还需要更多严格的实验设计以及长期随访的大样本量来进行进一步的验证。

综上所述，针对中国人群DLBCL的治疗，6个疗程以下（≥4个疗程）及6个疗程以上的利妥昔单抗联合CHOP方案疗效及安全性较好，对于乙肝患者，联合治疗方案应该慎用。

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（收稿日期：2017-05-31 本文编辑：张瑜杰）endprint