肥胖对肝癌发生发展的影响及其作用机制

时培岑， 李 巍

(1 山东省单县中心医院 肝胆外科， 山东 荷泽 274300； 2 吉林大学中日联谊医院 肝胆胰外科， 长春 130033)

肥胖对肝癌发生发展的影响及其作用机制

时培岑1，2， 李 巍2

(1 山东省单县中心医院 肝胆外科， 山东 荷泽 274300； 2 吉林大学中日联谊医院 肝胆胰外科， 长春 130033)

肥胖除了与代谢相关性疾病有关外，还与多种肿瘤的发生发展有着紧密关系。归纳了肥胖对肝癌发生发展影响的几种作用机制，包括：瘦素、胰岛素样生长因子1、IL-6、TNFα、脂联素等脂肪细胞因子，胰岛素，胰岛素抵抗，氧化应激反应，肠道微生态紊乱，以及含patatin样磷脂酶域3、miRNA、TM6SF2、和JAZF1等基因方面的调节，对其作用机制的研究进展加以综述，以期对肝癌的预防和治疗起到积极的指导作用。

肥胖症； 肝肿瘤； 综述

肥胖与高血压、糖尿病等代谢相关疾病的关系已较为明确，但肥胖与癌症的相关性却鲜有人知。近年越来越多的研究表明肥胖与多种癌症的发生发展均存在密切联系，如乳腺癌、结肠癌等[1]。对于肥胖与肝癌的关系，近年来也有不少国内外专家学者进行了相关的动物实验及临床研究，并对其机制进行了探索，发现肥胖可促进肝癌的发生、发展并影响其预后[2-5]。

1 肥胖与肝癌关系的临床研究现状

我国是肝癌大国，每年肝癌的新发病人数占世界总发病人数的一半以上，肝癌致死率在我国上升至肿瘤致死第2位。可见，防控肝癌在我国尤为重要。越来越多的研究发现肥胖与肝癌的发生发展相关，备受医学界的关注。Moller等[6]首先发现了肥胖与肝癌的发生相关，通过对43 965例研究对象进行11年的随访研究，证实肥胖者罹患肝癌的可能性增大，相对危险度(RR)=1.9，95%可信区间(95%CI)：1.20～2.90。Samanic等[7]对362 552例男性进行随访发现，肥胖者较体质量正常者的肝癌发病率高，RR=3.1，95%CI：1.1～8.3。欧洲的一项前瞻性研究[8]显示，肥胖与肝癌密切相关，RR=3.51，95%CI：2.09～5.87(P<0.000 1)。Nair等[9]回顾性分析了19 271例肝移植术后患者的临床病理资料，筛查出肝癌患者659例，发现肥胖患者的肝癌发病率为4.0%，高于非肥胖患者的3.0%(P=0.013)。此外，Wong等[2-3]研究发现由肥胖引起的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肝移植患者发展为肝癌最快速的危险因素。在2002年-2012年期间，NASH相关肝癌的发病率从8.3%增至13.5%，增幅近63%，肝移植中NASH相关肝癌增长了4倍。关于肥胖对肝癌预后的影响，Siegel等[4]对肝癌肝移植术后人群的研究显示，BMI超过30 kg/m2的患者更有可能出现微血管浸润，复发风险加倍，预后较差。Ohki等[5]对62例经皮射频消融治疗的肝癌患者进行多因素分析显示，肥胖与肝癌复发相关，肥胖组的肝癌复发率显著高于非肥胖组。肥胖组与对照组1～3年肝癌复发率分别为15.9% vs 9.7%、56.5% vs 31.1%、75.1% vs 43.1%。一项纳入26项前瞻性研究共25 373例肝癌患者的Meta分析[10]显示，肥胖人群中患肝癌的总体危险性为1.83，95%CI：1.59～2.11(P<0.000 1)。

2 肥胖影响肝癌的作用机制

目前研究发现肥胖对肝癌发生发展作用机制有多种，包括瘦素、胰岛素样生长因子(IGF)1、IL-6、TNFα和脂联素等脂肪细胞因子信号传导调节通路，胰岛素，胰岛素抵抗，氧化应激反应，肠道微生态紊乱，以及含patatin样磷脂酶域(patatin-like phospholipase domain containing,PNPLA)3、miRNA、TM6SF2、JAZF1等基因方面的调节等。

2.1 脂肪细胞因子

脂肪细胞具有内分泌功能，可分泌瘦素、IGF-1、IL-6、TNFα及脂联素等，统称为脂肪细胞因子。大多数脂肪细胞因子可以通过促有丝分裂、促血管生成及抗细胞凋亡等作用促进肿瘤形成[11-15]，也有少数脂肪细胞因子可以抑制肿瘤的发生发展[16]。

2.1.1 瘦素 瘦素由肥胖基因编码，能够促进脂肪分解，增加能量消耗，从而避免能量过多积聚和肥胖的形成。肥胖者体内肥胖基因长期过度表达，因此增加了血液中的瘦素浓度。近年研究[11]发现，瘦素还能够促进细胞的增殖分化、血管的形成以及增加细胞的侵袭性，为肿瘤发生发展提供有利条件。有研究发现瘦素可能参与了原发性肝癌的发生，周晶等[17]研究显示人肝癌细胞株中的瘦素及其受体蛋白的表达水平高于人正常肝细胞株，且瘦素及其受体在人肝细胞癌细胞中双重表达；戴锴等[12]研究发现，瘦素可通过调控细胞周期和抑制肿瘤细胞凋亡来促进人肝癌细胞的增殖，明显提高肝癌细胞的侵袭力。另外，瘦素及其受体也参与端粒酶的促肝癌作用。

2.1.2 胰岛素样生长因子1(IGF-1) IGF-1是一种由肝细胞和脂肪细胞合成分泌的生长刺激因子，其可通过作用于其受体(IGF-1R)发挥类胰岛素样作用，促进细胞增殖与分裂。但IGF-1过度表达能够促进多种肿瘤的增殖、侵袭及转移，IGF-1R也被证实在肝细胞癌组织中表达上调[13]。在肿瘤细胞中，IGF-1与IGF-1R结合，激活IGF-1R，进而激活有丝分裂原蛋白激酶(MAPK)通路和磷酸肌酸-3激酶(PI3K)/Akt通路，促进肿瘤的发生。另外，胰岛素抵抗时，胰岛素可抑制肝细胞合成IGF结合蛋白1、2，使游离的IGF-1增多，进而IGF-1R介导的信号转导增加。由于正常细胞也可表达IGF-1R，故IGF-1可同时作用于癌前病变及癌变阶段，且癌变细胞的存活与IGF-1R的过度表达密切相关[18]。

2.1.3 IL-6和TNFα 人体血液中的瘦素、IGF-1、IL-6、TNFα等脂肪细胞因子被认为是癌症危险因子，随着浓度的增高致癌性越强。而肥胖本身就是一种慢性炎症状态，其体内的IL-6、TNFα等浓度较高[14]。IL-6和TNFα能激活多条信号通路，如转录激活因子(STAT)3、核因子-κB(NF-κB)、PI3K/Akt、MAPK等。有研究[14-15]显示IL-6可通过激活STAT-3通路促进肝癌细胞的增殖和进展，而TNFα则通过激活NF-κB通路抑制肿瘤细胞的凋亡，故肥胖对肝癌的促进作用依赖于促肿瘤细胞因子IL-6和TNFα的产生。

2.1.4 脂联素 脂联素是脂肪组织产生的一种特异性蛋白质，可以通过腺苷-5′-单磷酸依赖的蛋白激酶和过氧化物酶体增殖物激活受体α途径减少肝脏脂肪的沉积，继而减少肝脂肪含量[19]，从而抑制非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发展过程。另外，脂联素能够通过其受体及下游信号通路直接抑制肿瘤细胞生长，也可通过抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡，或通过改善胰岛素抵抗使游离IGF-1减少，从而发挥抗肿瘤作用[16]。有研究[20]表明，脂联素可以促进肝癌细胞凋亡，抑制肝癌的发生。肥胖患者体内脂肪细胞较多，理论上脂联素分泌增多，而有研究[21]显示，肥胖者体内脂联素分泌量减少，其机制可能为：(1)肥胖者体内其他脂肪细胞因子增多，抑制脂联素分泌，如TNFα；(2)脂联素在肥胖发展过程中形成的负反馈调节；(3)脂联素的分泌与胰岛素抵抗呈负相关，而肥胖往往伴随着胰岛素抵抗，脂联素的分泌受到抑制，使脂联素浓度降低。所以，脂联素对肝癌发生发展的抑制作用在肥胖患者体内被减弱。

2.2 胰岛素 胰岛素作为一种蛋白质激素促进人体三大营养物质的合成。胰岛素还可通过激活其受体，发挥促细胞增殖的作用。胰岛素受体在正常细胞中往往随着胰岛素浓度的升高而下调，但在肿瘤细胞中该过程被拮抗[22]。胰岛素受体高表达可激活MAPK途径，从而促进细胞的增殖及分化。其中，MAPK-Ras-Raf级联反应是诱发肿瘤细胞增殖的关键环节。此外，胰岛素受体可激活PI3K-Akt途径，通过抑制细胞凋亡，促使肿瘤产生。胰岛素还可促进脂肪细胞肥胖基因表达，瘦素合成增加，进而促进肝癌的发生发展。

2.3 胰岛素抵抗 有研究[23]表明，脂肪细胞对胰岛素的敏感性随着细胞体积的增大而减弱。随着肥胖者体内脂肪细胞数量的增多及体积的增大，胰岛素水平越来越高，出现胰岛素抵抗，有大量实验证据[24]表明肥胖可伴有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗越严重，胰岛素及IGF-1的浓度越高，对肝癌的影响越大。胰岛素抵抗促使肝脏细胞甘油三酯蓄积，使肝脏对炎症因子的敏感性增强，炎症因子及脂质过氧化等因素导致肝细胞损伤，促进NAFLD的发生发展[25]。有统计[26]表明，90%的肥胖者患有轻重不等的NAFLD，大多为单纯性和(或)伴轻微炎症的脂肪变，预后良好，但其中25%可进展为NASH。NASH具有显著的脂肪沉积，可促进炎症和坏死，预后不良，其中又有约2%～8%将继发肝硬化，进一步发展为肝癌。此外，部分NAFLD可不经过肝硬化直接发展为肝癌[27]。

2.4 氧化应激反应 大量研究表明，NAFLD可增加肝癌的发病风险，但NAFLD的发病机制目前尚不十分明确，既往较为公认的是“二次打击”学说，目前已更新为“三次打击”学说[25]，即：(1)第一次打击，甘油三脂在肝细胞内沉积，胰岛素抵抗促进肝脂肪变性，导致肝细胞对各种炎症因子的敏感性增强，该阶段具有自限性和可逆性；(2)第二次打击，主要包括氧化应激、线粒体功能障碍、促炎因子形成及肠源性内毒素血症，促使肝脏进入坏死炎症期，即NASH；(3)第三次打击，个体基因的多态性以及肝细胞再生受损，包括PNPLA3基因多态性[25]。其中，第二次打击可造成不可逆损伤，其关键动力是由过度脂肪酸氧化使自由基形成增多的氧化应激反应[28]。增多的自由基可消耗抗氧化分子，并抑制抗氧化酶活性，还可对脂质、蛋白质和DNA造成直接性损伤，促进NASH的发生发展[28]，进而NASH经长期慢性炎症刺激及其他因素的作用诱发肝癌的发生。

2.5 肠道微生态紊乱 肠道微生态系统是人体最主要、最复杂的微生态系统之一，对人体的营养吸收、菌群屏障、免疫保护以及防癌抑癌等功能起着非常重要的作用。肠道微生态失衡可与多种代谢性疾病的发生发展有关，并参与NASH的发生发展[29]。肠道微生态失衡可导致肠道菌群失调及其相应的代谢产物发生改变，肠黏膜的通透性增加，血清肠源性内毒素增多，肝巨噬细胞、星状细胞激活以及炎性细胞因子的产生可促进NASH的发生发展[29]。反之，NASH又可影响肠道微生态平衡，形成恶性循环，进而促进NASH相关性肝癌的发生。

2.6 基因方面的作用

2.6.1 PNPLA3-I148M PNPLA3又称脂肪营养素，位于第22号染色体上，可水解肝细胞内甘油三酯。PNPLA3 rs738409(C/G)具有多态性，碱基胞嘧啶(C)易被鸟嘌呤(G)替代，形成PNPLA3-I148M变异。PNPLA3-I148M可导致甘油三酯水解功能丧失，促进肝脏细胞内的脂质积累，脂质过氧化致氧化应激及线粒体损伤，促进NAFLD形成[30]。有研究[31]表明，rs738409的多态性与肥胖有关。肥胖者大多患有轻重不等的NAFLD，而rs738409G基因出现在NAFLD患者中的频率较高，故肥胖人群中PNPLA3-I148M者较多[32]。PNPLA3-I148M可通过NAFLD途径促进肝癌的发生，还可增加TNFα、IL-6等促癌物质的分泌，使抑制癌症的脂联素减少，进而促进肝癌的发生[30]。此外，PNPLA3-I148M多态性能够诱导p53过表达，加速细胞周期，促进肝癌的发展[33]。

2.6.2 miRNA 具有调控多个靶基因表达的miRNA可参与脂肪细胞的分化以及脂肪的代谢，现着重探讨研究较为明确的miRNA-27a和miRNA-143的相关机制。正常情况下，miRNA-143可通过积累甘油三脂促进脂肪形成，而miRNA-27a则发挥抑制脂肪形成的作用[34]。在肥胖形成的过程中，miRNA的表达同时发生改变，脂肪组织中的miRNA-143表达下降，而miRNA-27a的表达增强[35-36]。异常表达的miRNA可促进肥胖的形成，反之肥胖又使这种异常表达得以维持，即miRNA-143持续低表达，而miRNA-27a持续高表达[35-36]。异常表达的miRNA在肝癌的发生发展中也起着重要的作用。研究[37]表明，miRNA-143可通过下调Toll样受体2，NF-κB，基质金属蛋白酶2、9的表达抑制肝癌的发展，但miRNA-143在肥胖者体内持续低表达，对肝癌发展的抑制作用减弱；持续高表达的miRNA-27a可通过抑制抑癌基因Spry2的表达促进肝癌的发生发展[38]。因此，肥胖可以通过miRNA对肝癌产生影响，但因其种类繁多，更多miRNA的机制还有待于进一步明确[39]。

2.6.3 其他 跨膜蛋白6超家族成员2(TM6SF2基因)位于19号染色体，是肝脏脂肪代谢的调节剂。TM6SF2 siRNA抑制时，脂蛋白的分泌减少，细胞内的甘油三酯浓度和脂滴含量增加，而当TM6SF2过表达时，可减少肝细胞脂肪变性，从而影响NAFLD发展至肝硬化、肝癌的进程[40]。JAZF1基因可调节糖脂代谢和胰岛素敏感性，过表达时可抑制脂质合成，增加脂肪分解作用，抑制NAFLD进展[41]。而肥胖者多伴有胰岛素抵抗，JAZF1表达显著下调，使其对NAFLD发展的抑制作用减弱[41]。随着基因技术的进步成熟，期待更多的相关基因被发现。

3 小结

综上所述，肥胖能够促进肝癌的发生发展，其作用机制是多因素参与和调节的，详见图1。瘦素、胰岛素、IGF、胰岛素抵抗等可分别通过相应的受体、MAPK、PI3K/Akt、NAFLD等途径促进肝癌的发生发展，相互影响，相互作用。在肥胖者体内，肥胖基因高表达，高浓度瘦素对胰岛素分泌的抑制作用减弱，导致高胰岛素血症，胰岛素抵抗加重，反之，胰岛素浓度升高又刺激瘦素分泌[42]。如此循环，造成肥胖者体内胰岛素及瘦素高水平，胰岛素抵抗进一步增强，进而加速肝癌进展。另一方面，能够抑制肝癌发生发展的脂联素的分泌又与胰岛素抵抗呈负相关，肥胖者体内胰岛素抵抗增强，脂联素分泌减少，其对肝癌发展的抑制作用减弱。氧化应激反应及肠道微生态失衡可刺激炎症因子的产生，使致癌危险因子增多，促进NASH相关性肝癌的发生发展。此外，基因的表达失控也促使了肝癌的发生。

肥胖是否影响肝癌的发生发展，仍需要大量有说服力的研究来证明。当前，肥胖已成为重要的肝损伤因素，通过科学合理地减重是否可以减少肝病的发生，延缓其进展，最终减少肝癌的发病率及相关的病死率，尚有待于更多的研究证实。

图1 肥胖对肝癌的作用机制

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[42] ZHAO HJ. Progress in the study of leptin and insulin resistance[J]. Med Recapitulate, 2010, 16(11): 1684-1687. (in Chinese)

赵荷珺. 瘦素与胰岛素抵抗的研究进展[J]. 医学综述, 2010, 16(11): 1684-1687.

Themechanismsandimpactsofobesityonthedevelopmentoflivercancer

SHIPeicen,LIWei.

(DepartmentofHepatobiliary,theCentralHospitalofShanxianCounty,Heze,Shandong274300,China)

Obesity has become a severe public health issue. Studies have shown that obesity is closely associated with metabolic disease and the development and progression of various tumors. This article summarizes the obesity-related factors in the development and progression of liver cancer, including adipokines (such as leptin, insulin like growth factor-1, interleukin-6, tumor necrosis factor-α, and adiponectin), insulin, insulin resistance, oxidative stress response, intestinal microecological disorders, and regulations of PNPLA3, miRNA, TM6SF2, and JAZF1 genes. This article reviews the research advances in these mechanisms, in order to provide guidance for the prevention and treatment of liver cancer.

obesity； liver neoplasms； review

R735.7

A

1001-5256(2017)10-2004-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.034

2017-04-10；

2017-04-29。

国家自然科学基金(81273264)；吉林省科技厅国际科技合作项目(20160414022GH)

时培岑(1991-)，男，主要从事肝癌的基础与临床研究。

李巍, 电子信箱：weili888@hotmail.com。

引证本文：SHI PC, LI W. The mechanisms and impacts of obesity on the development liver cancer[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2004-2008. (in Chinese)

时培岑， 李巍. 肥胖对肝癌发生发展的影响及其作用机制[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 2004-2008.

(本文编辑：邢翔宇)