儿童急性肝衰竭的病因分析

郭 静， 孙 梅

(中国医科大学附属盛京医院 小儿消化内科， 沈阳 110004)

儿童急性肝衰竭的病因分析

郭 静， 孙 梅

(中国医科大学附属盛京医院 小儿消化内科， 沈阳 110004)

儿童急性肝衰竭(PALF)是一种复杂且快速进展的综合征，病因具有年龄依赖性。分析了临床上PALF的常见病因，认为能引起PALF的病因包括：感染因素、遗传代谢性因素、中毒和药物、异常灌注和自身免疫性疾病等，其中以感染因素最常见。随着诊疗技术的提高，遗传代谢性疾病和自身免疫性疾病导致的PALF诊出率越来越高。由于PALF患儿较少，在病因诊断上尚缺乏经验，总结分析已报道的文献，以期对PALF的病因筛查提供一定的参考。

肝功能衰竭, 急性； 儿童

肝衰竭为多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。国外文献[1]将儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure，PALF)定义为原本无肝脏疾病，8周内突发严重肝功能障碍，注射维生素K1无法纠正的凝血障碍，在无肝性脑病的情况下，凝血酶原时间(PT)>20 s或国际标准化比值(INR)>2.0；或有肝性脑病同时合并凝血障碍时，PT>15 s或INR>1.5。目前国内较公认的是2009年中国儿科肝病学术会议提出的儿童肝衰竭定义[2]：无已知慢性肝病的患儿出现严重急性肝功能受损的多系统紊乱，伴或不伴与肝细胞坏死有关的脑病。该定义也不再将肝性脑病作为诊断PALF的必要条件。

美国急性肝衰竭总人群发病率约为17/10万，但儿童发病率不详，所有年龄段的肝衰竭中>50%的患儿病因不清[3]。儿童肝移植的患者中有10%～15%为肝衰竭患者[4]。2015年德国一项研究[5]提示，PALF病因中，感染性因素占16%，代谢性因素占14%，中毒性肝损伤占11%，免疫性疾病占8%，血管性疾病占8%，而43%的患儿病因不明。2016年印度一项研究[6]观察总结了109例PALF的病因，发现病毒感染最常见，占45.8%，代谢性疾病排第二位，占13.2%，药物性肝损伤占11%。其中病毒感染、药物性肝损伤及不明原因的ALF多见于年长儿童。孟加拉国2016年一项研究[7]指出，71.4%的患儿查出了病因，28.6%的患儿病因不明。其中病毒性肝炎和肝豆状核变性最常见，病毒性肝炎占34.4%。英国一项研究[8]报道了215例PALF，其中药物所致占24%，新生儿血色病占8%，病毒感染约11%，代谢病占7%，肝豆状核变性占4%，血液系统恶性肿瘤性疾病占4%，自身免疫性肝炎占6%，病因不明者占31%。国内付海燕等[9]收集67例肝衰竭患儿信息，统计显示非遗传代谢病因素占43.28%，其中包括药物性肝损伤12例，瑞氏综合征5例，噬血细胞综合征3例，单纯疱疹病毒(HSV)感染3例，自身免疫性肝炎2例，毒蕈中毒1例，HAV感染1例，巨细胞病毒(CMV)感染1例，脓毒症1例；遗传代谢病因素占20.90%，包括肝豆状核变性6例，肝糖原累积症2例，进行性家族性肝内胆汁淤积症2例，Citrin缺陷症2例，极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症1例，原发性肉碱缺乏症1例；病因不明患儿占35.82%。

目前能引起PALF的常见病因主要包括感染因素、遗传代谢性因素、中毒和药物、异常灌注和自身免疫性疾病等(表1)。其中，新生儿期ALF非常罕见，且病情危重，病死率高，最常见的原因有胎儿同种异体肝炎(既往称为新生儿血色素沉着症)、病毒感染、代谢紊乱和嗜血细胞淋巴组织细胞增多症[11]。

1 感染

目前，我国加强肝炎病毒疫苗接种后，源于HAV和HBV的肝衰竭并不多见，一般多见于有局部地区流行性爆发感染。土耳其2014年的一项研究[12]显示，甲型肝炎(20.9%)为PALF最常见的原因，而乙型肝炎(34.7%)是成人急性肝衰竭的最常见原因。土耳其2016年的一项研究[13]提示，PALF的病因中感染性因素和不确定的因素是最常见的原因(占33%)，感染性因素中甲型肝炎最常见(占76%)。

另一项研究[14]显示，在进行HSV检测的肝衰竭患儿中，有25%的患儿合并了HSV感染。其他较常见的引起肝衰竭的病毒包括副病毒、EB病毒和肠道病毒。CMV所引起的肝损伤多为轻至中度，少数可以出现肝衰竭，我国儿童CMV检出率较高，当检测到CMV时不能忽略其他的引起肝衰竭的因素。儿童重症EB病毒感染，可以继发噬血细胞淋巴组织细胞增生症，主要表现为感染基础上病情突然加重，出现凝血功能异常、急性肝衰竭以及中枢神经系统损害等，病死率高达50%。

严重脓毒症可以导致肝功能损伤，甚至急性肝衰竭，急性肝衰竭增加了脓毒症的病死率。脓毒症急性肝衰竭常见于肠道及腹腔感染，主要为革兰阴性杆菌感染，临床表现为黄疸，以直接胆红素升高为主，血清转氨酶升高可不明显。

表1 PALF常见病因和推荐诊断检查[10]

注：ANA，抗核抗体；ASMA，抗平滑肌抗体；ALKM，抗肝肾微粒体抗体

2 遗传代谢性疾病

儿童肝衰竭中，代谢性因素约占到10%[11]。土耳其的一项研究[12]显示代谢性因素占儿童肝衰竭的14%。新生儿在正常含乳糖配方奶或母乳喂养情况下，若尿中乳糖含量减低时要注意和半乳糖血症鉴别。大于5岁的儿童肝衰竭中最常见的病因为肝豆状核变性[3]。其他和PALF相关的代谢性疾病如酪氨酸血症、遗传性果糖不耐受、线粒体疾病[15]、糖基化先天性缺陷、尿素循环缺陷、甲基丙二酸血症、瓜氨酸血症等[16]，在年龄较小的儿童中常见。当存在强烈的血缘关系、反复流产或同胞死亡家族史时，当患儿有复发性腹泻、呕吐、发育迟缓或生长发育受限等病史时，要高度怀疑有无遗传代谢病。部分遗传代谢性因素引起的肝损伤经过简单的饮食控制是可以挽救生命的[17]。

2.1 肝豆状核变性 肝豆状核变性是一种遗传性铜代谢缺陷病，由于铜沉积在肝、脑、肾和角膜等组织而引起一系列临床症状。肝脏是最常受累的器官，多表现为慢性肝炎、肝硬化，反复出现乏力、食欲差、呕吐、黄疸、浮肿或腹水等。不明原因的肝功能异常及暴发性肝衰竭患儿须怀疑肝豆状核变性。第八届国际肝豆状核变性学组制订了新的肝豆状核变性诊断评分表[18]。对于爆发性肝豆状核变性患者，合并严重肝性脑病和(或)自发性细菌性腹膜炎者预后较差。凝血酶原活动度(PTA)是一个预测因子，PTA低于20%、合并肝性脑病或自发性腹膜炎的患者应考虑紧急肝移植。综合性治疗如皮质类固醇、铜螯合剂及血浆置换对于没有合并自发性腹膜炎及PTA大于20%的患者是有效的[19]。

2.2 肝糖原累积症 该病为较少见的婴幼儿先天性隐性遗传性糖原代谢紊乱性疾病，由于缺乏肝内葡萄糖-6-磷酸酶所致。多数由于糖原代谢酶的缺陷而导致糖原分解或合成障碍，从而产生不同组织器官中糖原或异型糖原的过多累积，主要受累的器官有肝、肾、肌肉、脑和小肠等。该病多于新生儿期发病，临床上可表现为肝脏均匀性显著增大，转氨酶异常升高，胆红素可无明显改变，空腹血糖降低，乳酸增高，脂肪代谢紊乱，生长发育迟缓，体质量下降，肾脏肿大，肾功能异常或Fanconi综合征等。除了既往提倡的玉米淀粉口服治疗外，最近有报道应用酮类治疗，其主要参与了盐水D，L-3羟基丁酸盐或中链甘油三脂的合成，同时提倡高蛋白饮食。该疾病需要长期系统的管理，定期监测，严重难治性患儿可能需要肝肾移植治疗[20]。

2.3 新生儿肝内胆汁淤积症 Citrin缺陷病是由于SLC25A13基因突变导致的一种常染色体隐性遗传病，包括Citrin缺陷所致的新生儿肝内胆汁淤积症和成年发病Ⅱ型瓜氨酸血症。新生儿肝内胆汁淤积症预后相对良好，病程多表现为慢性持续性，大多数患儿经对症治疗后可在1岁左右缓解，少数患儿起病急骤，甚至很快发展为肝衰竭，需要肝移植治疗[21]。

2.4 进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) PFIC是一种在新生儿期或小于1岁幼儿中发病，临床上以严重肝内胆汁淤积和瘙痒为主要表现，且在儿童或者青春期可因肝衰竭而死亡的常染色体隐性遗传病。目前，PFIC主要分为3型，PFIC-1是ATP8B1基因(编码FIC1蛋白)突变所致，临床上表现为典型的反复发作的新生儿胆汁淤积，晚期可发展为持续性的胆汁淤积。患儿生后不久即可出现腹泻、脂溶性维生素缺乏及生长发育迟缓等。PFIC-2是ABCB11基因(编码BSEP)突变所致，PFIC-2临床表现更重，进展更快，患儿可在生后1个月即发展为持续性的黄疸，1年内即可迅速发展为肝衰竭。PFIC-1和PFIC-2患儿血清GGT可表现为正常或者偏低。PFIC-3是ABCB4基因(MDR3蛋白)突变所致，PFIC-3胆汁淤积多表现为慢性和进行性，也可表现为新生儿胆汁淤积，PFIC-3患儿血清GGT升高。PFIC治疗上以营养支持(能量供给，补充脂溶性维生素和中链甘油三脂)和使用药物利胆及缓解瘙痒为基础治疗，严重的患儿可以行胆道分流术。大多数患者最终发展为进行性肝纤维化、肝硬化和终末期肝病，需要肝移植。其中PFIC-2患者发生肝脏肿瘤的风险很高，因此PFIC-2患儿需要从婴儿期即开始监测。靶向药物治疗、基因治疗和肝细胞移植正在研制中[22]。

2.5 其他 随着基因检测手段的不断提高，很多不明原因的肝功能衰竭在基因层面上得到了解释。近期龙艺杰等[23]报道了1例GFM1基因错义突变导致肝功能衰竭的病例，患儿表现为反应差、嗜睡、周身皮肤黏膜黄染、肝脾肿大等。GFM1基因突变可引起多系统受累，为常染色体隐性遗传，本病表现形式为复合氧化磷酸化呼吸链缺陷，分为脑型和肝型，其中肝型主要表现为肝功能异常甚而肝功能衰竭。

大多数PALF的病因仍不清楚。然而最近的一项研究[24]发现,常染色体隐性遗传性PALF中神经母细胞瘤扩增序列基因中的突变是发热触发的PALF发作的原因。 据报道，神经母细胞瘤扩增序列中的双倍体突变与雅培特人群中发现的身材矮小、视神经萎缩和Pelger-Huёt anomaly相关。

3 药物和中毒

药物性急性肝衰竭约占9%，其中抗结核药物导致的急性肝衰竭占3.2%，而对乙酰氨基酚仅占所有急性肝衰竭的0.7%[12]。常见引起肝损伤和肝衰竭的药物有解热镇痛药、抗癫痫药、抗结核药和抗真菌药等，此外中草药引起的肝损伤的比例也在逐渐增多。在≥3岁的儿童中，>20%的PALF患者病因为过量摄取对乙酰氨基酚[3]，并且特别常见于青少年和成人患者，此类患者应予以血尿毒物筛检，如果检测到需立即处理[25]。 容易引起PALF的抗癫痫药物包括丙戊酸和苯妥英，抗结核菌药物如异烟肼和呋喃妥因，以及化疗药物如环磷酰胺和达卡巴嗪等。在现代社会中，引起PALF的其他药物如可卡因和亚乙基二氧基苯丙胺也不能被忽视。蘑菇中毒是成人和儿童中毒性肝衰竭的最常见因素，约占13%[12]。Al-Sinani等[26]曾报道1例因水银中毒导致的暴发性肝衰竭患儿。

4 自身免疫性疾病

在所有年龄段的儿童中均应考虑自身免疫性因素所导致的PALF。自身免疫性肝炎占6%左右，主要影响青少年。自身免疫性肝炎是一种少见的、进行性的以汇管区周围性肝炎为主的肝脏疾病，通常伴有高丙种球蛋白血症和组织自身抗体阳性，这些患者通常对皮质类固醇治疗有良好的反应。儿童自身免疫性肝炎常急性起病，且自身免疫性肝炎比既往报道的更容易引起暴发性肝衰竭[27]。且研究[28]表明抗肝肾微粒体抗体阳性的患者比单纯自身抗体阳性而抗肝肾微粒体抗体阴性的患者相对更小，且更需要进行肝移植治疗。

5 瑞氏综合征

在儿科重症监护病房中，儿童肝衰竭的病因除了重症感染外，多数肝衰竭患者考虑诊断瑞氏综合征。瑞氏综合征又可称为脑病合并内脏脂肪变性[29]。该病多发于4～12岁儿童，秋冬季节发病多见，与流感及水痘等病毒感染有关。患儿初始多表现为上呼吸道感染，待上呼吸道感染症状恢复后突然出现剧烈的呕吐、意识障碍或惊厥等脑病症状，同时伴有肝功能异常和代谢紊乱等, 病情凶险，病死率高。实验室检查可有转氨酶升高、血氨升高、弥散性血管内凝血异常，幼儿多可伴有低血糖等。美国瑞氏综合征的诊断标准[30]：(1)急性非炎性脑病，临床诊断包括2 个方面， ①意识改变，②脑脊液白细胞计数≤8×106/L或脑组织学样本显示脑水肿而无脑膜及脑血管周围炎表现；(2)急性肝病，肝活组织检查提示瑞氏综合征，或ALT、AST、血氨水平升高3倍以上；(3)无其他可解释脑及肝脏异常的原因。为方便临床使用，Hall 等[31]提出了新改进的临床诊断评分标准。故当急诊有肝功能衰竭患儿同时合并脑病症状，要高度怀疑瑞氏综合征。

6 小结

总之，儿童肝衰竭的原因千变万化，在积极查找感染原不理想时要考虑到其他原因，如遗传代谢性疾病、自身免疫性疾病及少见的基因病等，随着精准医疗基因检测技术的不断强化，可以积极进行基因检测，以免漏诊和误诊，及时发现病因及时干预，以使患儿在迅速控制肝衰竭的同时得到及时、有效的病因治疗。

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Etiologyofpediatricacuteliverfailure

GUOJing,SUNMei.

(DepartmentofPediatricGastroenterology,ShengjingHospitalofChinaMedicalUniversity,Shenyang110004,China)

Pediatric acute liver failure (PALF) is a complex syndrome with rapid progression, and the cause of PALF is age-dependent. This article analyzes the common causes of PALF in clinical practice, including infection factors, inherited metabolic factors, poisoning and drugs, abnormal perfusion, and autoimmune diseases, among which infection factors are the most common cause. With the improvement in diagnosis and treatment techniques, the diagnostic rate of PALF caused by inherited metabolic diseases and autoimmune diseases keeps increasing. Due to the small number of PALF patients, there lacks experience in etiological diagnosis. This article summarizes related reports, in order to provide a reference for screening the causes of PALF.

liver failure, acute； child

R575.3

A

1001-5256(2017)10-1931-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.016

2017-07-14；

2017-07-26。

郭静(1986-)，女，主治医师，博士，主要从事儿童消化系统疾病研究。

孙梅，电子信箱：sunm@sj-hospital.org。

引证本文：GUO J, SUN M. Etiology of pediatric acute liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1931-1935. (in Chinese)

郭静，孙梅. 儿童急性肝衰竭的病因分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1931-1935.

(本文编辑：朱 晶)