慢性活动性EB病毒感染合并组织细胞增生性坏死性淋巴结炎1例报告

许俊辉， 陆海英， 于岩岩

(北京大学第一医院 感染疾病科， 北京 100034)

慢性活动性EB病毒感染合并组织细胞增生性坏死性淋巴结炎1例报告

许俊辉， 陆海英， 于岩岩

(北京大学第一医院 感染疾病科， 北京 100034)

疱疹病毒4型，人； 组织细胞坏死性淋巴结炎； 病例报告

慢性活动性EB病毒(EBV)感染主要表现为反复发作的传染性单核细胞增多症样症状，可伴有嗜血细胞综合征、肺间质病变、恶性淋巴瘤等少见的并发症。组织细胞增生性坏死性淋巴结炎是以持续性高热、区域性浅表淋巴结肿大为主要表现的非感染性、非特异性自限免疫性疾病。慢性活动性EBV感染合并组织细胞增生性坏死性淋巴结炎比较少见，现报道如下。

1 病例资料

患者男性，68岁，主因“间断淋巴结肿大1年，加重伴发热2个月”于2017年2月14日入本院。1年前患者发现腋窝淋巴结肿大，约鸡蛋样大小，无发热。在当地医院行PET-CT检查示：左上肺磨玻璃结节，代谢轻度增高，双肺多发无代谢小结节；左侧腋窝、纵隔及双肺门异常高代谢淋巴结，考虑肺癌伴多发淋巴结及双肺转移可能。淋巴结活组织病理检查报告：CD3阳性，CD5大部分阳性，Ki-67阳性(50%)，CD20灶状阳性，CD21(FDC网)阳性，CD7部分阳性，CD56散在阳性，CD4、CD8部分阳性，细胞毒颗粒相关蛋白、Granzyme B部分阳性，EBER阳性细胞5个/高倍视野，考虑坏死性淋巴结炎合并EBV感染。临床排除“肺癌”可能，予抗生素治疗(具体不详)后，病情缓解。2个月前，患者劳累后再次出现淋巴结肿大，发热伴寒战，体温最高 39.2 ℃。当地医院胸部CT检查示：双肺多发小结节影，对比之前变化不显著，左肺上叶陈旧性病灶，肺气肿，心包积液，双侧胸膜增厚，纵膈及双侧腋窝多发肿大淋巴结，肝脏多发囊肿，脾大。予头孢类抗生素+克林霉素+利巴韦林抗感染治疗7 d无效。患者自行服用泼尼松30 mg(1次/d)，服用8 d，服用第1天烧退，而后未再发热；患者自行将泼尼松减为20 mg，1次/d，2 d后再次出现发热，泼尼松加量至30 mg，1次/d，仍高热不退。为进一步诊治转入本院。既往史：前列腺增生症5年，肺气肿1年，无饮酒及肝炎病史。查体：体温38.5 ℃，脉搏131次/min，心率16次/min，血压136/86 mm Hg。左侧颈部、右侧锁骨上可触及多个质软痛性肿大淋巴结，最大者约为3 cm，左侧腋窝可及圆形直径约为7 cm质软痛性肿大淋巴结。心肺查体无异常。腹软，肝肋下3 cm，脾大平脐。血常规：WBC 7.7×109/L，Hb 167 g/L，PLT 107×109/L，中性粒细胞百分比77.5%，淋巴细胞百分比17.7%；尿常规、便常规正常；肝功能：ALT 106 U/L，AST 52 U/L，Alb 41.7 g/L，ALP 65 U/L，GGT 83 U/L，LDH 407 U/L。CRP 37.16 mg/L，红细胞沉降率 3 mm/h，降钙素原3.043 ng/ml，多次血培养阴性，(1，3)-β-D葡聚糖检测及曲霉菌半乳甘聚糖检测阴性，痰涂片见革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌，未见抗酸杆菌，结核菌素试验及结核分支杆菌感染斑点试验阴性，布氏杆菌虎红试验阴性，梅毒螺旋体抗体、抗HIV抗体阴性，HBV、HCV、HEV指标及自身抗体谱阴性，CMV-IgM、IgG及DNA阴性，EBV-IgM阴性，血清 EBV DNA 5.08×102拷贝/ml，淋巴细胞EBV DNA 1.02×104拷贝/ml。淋巴细胞计数及亚群检查无异常。肿瘤指标无明显异常。免疫球蛋白：IgG 7.20 g/L，IgA 0.89 g/L，IgM 0.60 g/L。血清蛋白电泳：α1球蛋白升高至4.7%，β球蛋白升高至7.7%；血、尿免疫固定电泳阴性，β2微球蛋白11.82 μg/ml。胸片检查示：双肺慢性支气管炎合并肺间质病变，左侧胸腔积液，右侧包裹性胸腔积液伴叶间裂积液。浅表淋巴结B超示(图1)：双侧颈部、锁骨上及腋窝多发肿大淋巴结，最大者位于左侧腋窝，直径为7.4 cm×2.5 cm。腹部B超：肝脏欠均质改变，肝囊肿，门静脉前方肿大淋巴结，脾脏增大。淋巴结活组织病理检查示(图 2)：淋巴结结构消失，可见大片淡染区，内见大量单个核细胞成片增生浸润，核扭曲或不规则，部分呈新月形，核质细腻，并见多灶坏死及凋亡，未见明确中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化结果示：CD3(++)，CD20(+)，CD68(KP1)(+)，CD68(PGM1)(+)，CD4散在阳性，MPO(++)，CD123(-)，CD1a(-)，F13(-)，CD30(-)，EBV(EBER1)散在阳性，符合组织细胞增生性坏死性淋巴结炎合并EBV感染。综上诊断：慢性活动性EBV感染合并坏死性淋巴结炎；肺气肿合并感染、双肺多发结节；前列腺增生症。入院后予比阿培南联合去甲万古霉素抗感染，膦甲酸钠抗病毒，复方甘草酸苷保肝治疗，泼尼松40 mg、1次/d、口服等治疗，患者体温降至正常，复查肝功能ALT 88 U/L，AST 43 U/L，血清及淋巴细胞EBV DNA分别为7.27×102拷贝/ml和1.49×103拷贝/ml，患者要求出院。出院后第2天，患者又出现发热，当地县医院在口服泼尼松40 mg(1次/d)基础上，加用地塞米松5 mg(1次/d)静脉茂菲氏滴入、更昔洛韦抗病毒及抗炎等治疗，1周后患者体温恢复正常，全身淋巴结明显缩小，停用地塞米松，继续口服泼尼松40 mg，1次/d治疗。出院后第18天，患者再次发热，病情进展迅速，出现腰部大块瘀斑，血常规：WBC 2.32×109/L，Hb 116 g/L，PLT 26×109/L，中性粒细胞百分比63.7%，淋巴细胞百分比22.7%；肝功能：ALT 472 U/L，AST 72 U/L，Alb 26 g/L，TBil 54.2 μmol/l，GGT 570 U/L，予丙种球蛋白静脉输注2 d，病情无缓解，3 d后死亡(原因不详)。

图1淋巴结超声检查a：左侧锁骨上淋巴结，大小约1.9 cm×

1.2 cm；b：左侧腋窝淋巴结，大小约7.4 cm×2.5 cm

图2淋巴结活组织检查a：淋巴结构消失，大量单个核细胞增生浸润，多灶性坏死及凋亡，无中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润(HE染色，×10)；b：CD3阳性T淋巴细胞浸润(免疫组化，×100)；c：CD68阳性组织细胞浸润(免疫组化，×100)；d：EBER-1阳性细胞散在分布(免疫组化，×100)

2 讨论

慢性活动性EBV感染是慢性EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病的一种亚型，主要病因为EBV感染T淋巴细胞、自然杀伤细胞以及少数B淋巴细胞，并激活特异性细胞毒性T淋巴细胞所致[1]。根据2005年Okano等[2]提出的慢性活动性EBV感染诊断标准，需要同时满足以下条件：(1)持续或反复传染性单核细胞增多症样临床表现。一般具有长期或反复发热、淋巴结肿大、肝脾肿大，其他多种涉及血液系统、消化系统、神经系统、肺部、心血管系统、眼睛、耳朵和皮肤的临床表现和并发症。(2)特定EBV抗体谱。VCA-IgG抗体和EA-IgG抗体滴度显著升高和(或)受累组织(包括外周血)EBV基因拷贝数升高。(3)临床表现不能用其他慢性疾病解释。如EB病毒相关性噬血细胞性淋巴组织增生症、淋巴增殖性疾病、恶性淋巴瘤。目前慢性活动性EBV感染治疗仍是一个难题，临床病死率高，预后较不良。因慢性活动性EBV感染的病毒复制不需要DNA拓扑异构酶的参与，因此通过抑制DNA拓扑异构酶起效的抗病毒药物如更昔洛韦等疗效差；免疫抑制剂及细胞毒药物能缓解病情，但不能根治[3]。异基因造血干细胞移植术可以清除EBV感染的细胞，重建免疫系统，是根治慢性活动性EBV感染的理想治疗方案，但是骨髓移植相关病死率较高，容易并发多器官功能衰竭及致死性并发症[4-5]。 组织细胞增生性坏死性淋巴结炎主要病因[6-7]为EBV、巨细胞病毒、HHV6/8、细小病毒B19、HIV等感染或者自身免疫性疾病，治疗主要为对症治疗，加用激素治疗效果较佳。EBV感染与组织坏死淋巴结炎明确相关[6,8]，主要是EBV感染可以通过自身核心抗原激活特异性细胞毒性T淋巴细胞，从而激活FAS/FASL等多种途径介导的细胞凋亡通道，引起坏死性淋巴结炎。临床中可以见到EBV合并嗜肝病毒感染的病例[8-9]，但慢性活动性EBV感染合并组织细胞增生性坏死性淋巴结炎的病例罕见，国内外仅有数例报道[10]。

本例患者为老年男性，反复出现全身淋巴结肿大，伴有寒战、发热。入院后化验肝功能异常，但嗜肝病毒标志物及自身免疫抗体阴性，无酗酒史，故可除外以上原因所致的肝损害。患者外周血未见异型淋巴细胞，血清EBV-IgM阴性，但血清EBV-IgG、血清以及淋巴细胞内EBV DNA阳性，两次淋巴结活组织病理检查均提示坏死性淋巴结炎、淋巴结内EBV(EBER1)阳性，故组织细胞增生性坏死性淋巴结炎合并EBV感染诊断明确。临床中常通过检测血清EBV-IgM来诊断EBV的现症感染，但本病例的诊治提示，监测EBV DNA更有助于慢性活动性EBV感染的确诊。患者既往有肺气肿病史，本次发病高热时伴寒战、低氧血症，查(1，3)-β-D葡聚糖检测及曲霉菌半乳甘聚糖检测阴性，结核菌素试验及结核分支杆菌感染斑点试验阴性，可除外真菌及结核感染的可能；根据中性粒细胞百分比及降钙素原升高，痰涂片见革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌，胸部X线提示间质性肺炎，故肺气肿合并细菌感染诊断明确。此外，患者有全身淋巴结及肝脾的明显肿大，目前虽暂未找到恶性肿瘤的依据，但LDH及β微球蛋白升高，鉴于慢性EBV感染和淋巴瘤的发生存在密切的关系，应高度注意继发淋巴瘤的风险，需密切监测淋巴结变化情况，以便于早期发现和治疗。

入院后予比阿培南联合去甲万古霉素抗感染治疗，复查血常规、CRP及降钙素原恢复正常，提示细菌感染得到控制。但患者仍持续高热，常用退热药无效，伴寒战、喘憋及呼吸困难，结合患者淋巴结活组织病理结果，坏死性淋巴结炎诊断明确，有激素使用指征，予口服泼尼松治疗，患者体温降至正常，表明激素对该患者的坏死性淋巴结炎疗效明确。予静脉输注膦甲酸钠抗病毒及复方甘草酸苷保肝治疗，复查肝功能、血清及淋巴细胞EBV DNA水平较前下降不明显，提示抗病毒疗效不佳，其原因除慢性活动性EBV感染以及本病治疗困难、缺乏特效的抗病毒药物以外，激素的使用也有可能促进病毒的复制，影响膦甲酸钠的抗EBV感染的疗效。由此可见，对于慢性活动性EBV感染合并其他疾病的患者，应考虑激素对病毒的潜在激活作用，需权衡利弊后谨慎使用。患者出院后反复出现高热、肝损害加重，并出现WBC及PLT的显著下降，有皮肤瘀斑等出血的临床表现，最终死亡，原因不详，根据血常规结果，不除外合并嗜血细胞综合征可能。

患者最终诊断为慢性活动性EBV感染合并坏死性淋巴结炎、嗜血细胞综合征不除外，病情复杂，进展迅速，因缺少有效的治疗方法而死亡，广大临床医师对于此类少见而严重的病例应引起足够的重视。

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herpesvirus 4, human; histiocytic necrotizing lymphadenitis; case reports

R632.6

B

1001-5256(2017)10-1994-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.031

2017-05-08；

2017-06-28。

国家十二五科技重大专项资助项目(2012ZX10002003)

许俊辉(1991-)，男，在读博士，主要从事血液病方面的研究。

陆海英，电子信箱：luhaiying00@126.com。

引证本文：XU JH, LU HY, YU YY. Chronic active EBV infection with histiocytic necrotizing lymphadenitis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 1994-1996. (in Chinese)

许俊辉， 陆海英， 于岩岩. 慢性活动性EB病毒感染合并组织细胞增生性坏死性淋巴结炎1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(10): 1994-1996.

(本文编辑：葛 俊)