桂枝芍药知母汤治疗急性痛风的研究进展

2017-10-17黄青青赵钟文

风湿病与关节炎 2017年9期

黄青青+赵钟文

【摘要】痛风属“痹证”范畴，中医学认为正气不足为内因，暴饮暴食、情绪等诱因致湿热毒流注关节而发病，临床辨证用桂枝芍药知母汤加减取得良好的效果。对桂枝芍药知母汤治疗痛风的临床应用和作用机制研究进行总结，希望可以为临床医生提供治疗痛风的有效方法。

【关键词】痛风；桂枝芍药知母汤；综述

急性痛风是尿酸钠结晶沉积于关节及周围软组织而引起的急性炎症反应，临床表现常以突发单侧第1跖趾关节剧痛，可伴有红、肿、热等为特点，多在数天或2周内自行缓解。近年来，随着人们物质生活的丰富，痛风的患病率也呈现逐渐上升、年轻化的趋势。西医学对痛风急性发作时的治疗已趋于成熟和有效，但治疗药物如非甾体抗炎药、糖皮质激素、秋水仙碱等，有胃肠道反应、肝肾功能损害等副作用。中医药治疗急性痛风有一定优势，其中桂枝芍药知母汤加减在临床上有较好的疗效。本文对桂枝芍药知母汤治疗痛风的研究现状进行总结。

1 痛风的病因病机

中医学理论认为，痛风属于“痹证”范畴，有的医家称为“历节风”“白虎病”“脚气病”等。元代已有痛风病因病机的论述，如朱丹溪《格致余论·痛风论》曰：“彼痛风者，大率因血受热，已自沸腾，其后或涉冷水，或立湿地，或扇取凉，或卧当风，寒凉外搏，热血得寒，污浊凝涩，所以作痛，夜则痛甚，行于阴也。”说明痛风病机内因是血分有热，外因是风湿寒等邪气侵袭，污浊凝滞而作痛。路志正[1-2]认为，痛风的病因病机是恣食肥甘厚腻，脾失健运，湿热痰瘀壅滞，流注关节，并提出其具有“源之中焦，流阻下焦，病于下肢”和“起于脾胃，终于肝肾”的病理特点。朱良春[3]指出痛风“症似风而本非风”“乃浊毒瘀滞使然”，并命名为“浊瘀痹”，认为浊瘀内阻、脾肾失调是痛风的发病机制，治宜泻浊化瘀、调益脾肾。胡玉灵[4]认为，痛风病机是以肾虚为本，湿毒瘀滞为标，当以补肾健脾治本，清利湿毒、祛瘀通络止痛治标。李小娟[5]认为，急性痛风的病机为营卫亏虚，湿热内蕴，方用桂枝芍药知母汤加减，以调和营卫、清热祛湿。总之，肾为先天之本，主水；脾为后天之本，气血生化之源，主运化水液。脾肾亏虚，一方面致机体正气不足，易受风、寒、湿、热等外邪侵袭；另一方面导致水液代谢失常，湿浊内生，郁而化热，久之血行不畅而瘀，湿、热、瘀互结成毒，痹阻于关节发病，故痛风性关节炎以正气不足为本，湿、热、瘀、毒为主要病机，病性属虚实夹杂。

2 桂枝芍药知母汤治疗痛风的临床研究

周礼双[6]使用桂枝芍药知母汤加减（桂枝、防风、麻黄、白术、生姜、牛膝各15 g，芍药、桑枝各30 g，知母45 g，附子、甘草、通草各10 g）治疗痛风患者136例，15 d为1个疗程，结果治愈81例，好转49例，无效6例。石爱伟等[7]运用桂枝芍药知母汤加减[桂枝、知母、白术各12 g，炮附子（先煎）10 g，芍药9 g，防风、生姜各8 g，麻黄、甘草各6 g，随症加减：关节红肿热痛者，减附子，倍加芍药、甘草、知母以缓急止痛；乏力、气短等气虚者，加黄芪；湿盛者，白术加倍以健脾祛湿；脉细涩兼阴虚者，减麻黄、附子，加玄参、麦冬、生地黄；热盛者，则加石膏、薏苡仁]治疗急性期痛风性关节炎患者50例，以秋水仙碱治疗作为对照（50例），7 d为1个疗程，共4个疗程，结果治疗组显效33例（66%），对照组显效12例（24%），且治疗后2组血尿酸平均水平差异有统计学意义（P < 0.05）。何力[8]用桂枝芍药知母加薏苡仁汤[炒薏苡仁30 g，炒白芍15 g，知母12 g，桂枝、炒白术、防风各9 g，制附子（先煎）9 g，炙麻黄、炙甘草、生姜各6 g。辨证加减：湿热盛者，加生石膏、黄柏、金银花、连翘、土茯苓；血分盛者，加生地黄、牡丹皮、丹参、牛膝；热毒炽盛伤及阴分者，加玄参、麦冬；寒湿化热者，加秦艽、威灵仙、防己]治疗急性痛风性关节炎患者45例（共14 d），临床治愈率55.56%，与对照组（秋水仙碱+洛索洛芬钠）比较，差异有统计学意义（P < 0.05），且在降低血尿酸、红细胞沉降率、C-反应蛋白等方面优于对照组（P < 0.05）。王颂歌[9]在服用塞来昔布（对照组）的基础上，加用桂枝芍药知母汤加味（炒薏苡仁30 g，泽泻、粉萆薢、土茯苓、酒川牛膝、白术、知母、白芍、桂枝各15 g，独活、防风各12 g，熟附子10 g，蜜麻黄9 g，細辛6 g。随症加减：关节红肿明显者，麻黄、熟附子加量，并加忍冬藤30 g，虎杖、黄柏各15 g；关节疼痛屈伸不利者，加活血通络之药，如鸡血藤、三七、土鳖虫等；久病及肾者，加用杜仲、续断等益肾强骨）治疗痛风性关节炎患者40例（观察组），持续治疗1个月，结果临床痊愈57.5%，2组总有效率比较，差异有统计学意义（P < 0.05），且观察组降尿酸效果优于对照组（P < 0.05）。何晓红等[10]运用加味桂枝芍药知母汤（桂枝、白芍、白术、知母、酒川牛膝、土茯苓、粉萆薢、泽泻各15 g，熟附子10 g，蜜麻黄9 g，细辛6 g，防风、独活各12 g，炒薏苡仁30 g）治疗痛风性关节炎患者30例，治疗1个月，结果临床治愈17例，且治疗后尿酸水平低于对照组（P < 0.05）。沈维增等[11]运用桂枝芍药知母汤加味[桂枝、知母、防风各20 g，炮附子（先煎1 h）20 g，白术、生姜各25 g，白芍15 g，麻黄、生甘草、桑枝各10 g，怀牛膝、土茯苓、川萆薢各30 g]治疗风湿寒型痛风患者35例，并以秋水仙碱加塞来昔布为对照组，治疗7 d。结果治疗组总有效率为88.57%，对照组为85.71%，2组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗组血尿酸水平较对照组明显降低（P < 0.01），且无胃肠道反应、血常规异常、肝肾损害等明显不良反应（P < 0.01）。姚惠娟等[12]运用桂枝芍药知母汤（桂枝、川乌各6 g，赤芍、知母、黄柏、生地黄、牛膝、炒白术、生甘草各10 g，生薏苡仁、蒲公英、忍冬藤各30 g。加减：热重者，加石膏；湿重者，加苍术、土茯苓、车前草；痛甚者，加延胡索、威灵仙）配合止痛消炎软膏外敷、TDP理疗治疗急性痛风性关节炎患者56例，以口服秋水仙碱为对照组（52例），7 d后停药，10 d后评定疗效。结果治疗组临床治愈35例，1年后复发4例，临床复发率为11.43%；对照组临床治愈36例，1年后复发16例，临床复发率为44.44%。2组总有效率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。2组临床复发率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。罗伟奇[13]将180例急性痛风性关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组90例，治疗组予口服桂枝芍药知母汤[桂枝、知母各12 g，防风、芍药、白术各10 g，炮附子（先煎2 h）20 g，川芎、木瓜、山慈菇各15 g，乌梢蛇10 g，麻黄8 g，生姜、甘草各6 g。加减：关节红肿热痛者，减附子，加四妙散；湿盛者，去生姜，加白术、干姜、防己、透骨草；上肢关节痛甚者，加羌活；下肢关节痛甚者，加独活]，并配合针刺、放血疗法，对照组予口服秋水仙碱、碳酸氢钠片，1周为1个疗程，治疗2个疗程。结果治疗组临床控制率为55.6%，不良反应发生率为10%；对照组临床控制率为35.5%，不良反应发生率为40%。武荣等[14]采用桂枝芍药知母汤加减（附子30 g，桂枝12 g，白术、甘草各10 g，知母9 g，防风、芍药、麻黄各6 g，生姜5 g。肝肾阴虚者，减麻黄、附子，加玄参、麦冬；春夏季节发病或脉浮者，加柴胡、夏枯草。4周为1个治疗周期），配合针灸治疗（针刺太冲、合谷、中脘、水分、地机，并点刺手足井穴放血，每日1次，以5 d为1个治疗周期）急性痛风性关节炎患者40例，治疗3个疗程。结果治疗组的总有效率明显优于常规中药组（P < 0.05），并可提高各项症状的缓解时间（P < 0.05），说明桂枝芍药知母汤配合针刺效果更好。endprint

综上可见，桂枝芍药知母汤加减可治疗痛风的各种证型，具有镇痛、降低血尿酸的作用，配合中药外敷、针刺等疗法，可快速缓解症状，并减少临床复发。

3 桂枝芍药知母汤治疗痛风的机制研究

3.1 成分研究董运茁等[15]采用HPLC法测出桂枝芍药知母汤有芒果苷、芍药苷、升麻素苷、甘草苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷、异甘草苷、甘草酸7种成分；胡庆华等[16]发现芒果苷可显著下调高尿酸血症小鼠肾脏尿酸盐重吸收转运体1（mURAT1）和葡萄糖转运体9（mGLUT9）mRNA蛋白的表达，提示芒果苷可能通过抑制该模型动物肾脏尿酸重吸收和增加尿酸分泌，促进尿酸排泄，以降低血清尿酸水平。芍药苷具有中枢神经保护、免疫抑制、促进造血等功能[17]。薛宝云等[18]研究表明，5-O-甲基维斯阿米醇苷、升麻素苷均具有明显的解热、镇痛、抗炎及抗血小板聚集作用。甘草酸、甘草苷、异甘草苷是甘草发挥抗炎作用的基础。总之，桂枝芍药知母汤具有抗炎、降低血清尿酸、镇痛、调节免疫等作用。

3.2 抗炎机制研究肖碧跃等[19]探讨桂枝芍药知母汤对急性痛风性关节炎大鼠血清炎症因子白细胞介素（IL）-1、IL-4含量的影响，结果表明，该方能抑制急性痛风性关节炎大鼠促炎因子IL-1的表达，同时增加急性痛风性关节炎大鼠抗炎因子IL-4含量。李雅等[20]观察并分析桂枝芍药知母汤对尿酸钠诱导的急性痛风性关节炎大鼠促炎因子IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达的影响，与模型对照组、秋水仙碱对照组比较，桂枝芍药知母汤组血清IL-6、TNF-α含量均降低（P < 0.05）。武士杰等[21]探讨桂枝芍药知母汤对急性痛风性关节大鼠抗炎作用机制，表明该方可降低大鼠血清中前列腺素E2（PGE2）和白三烯（LTB4）的含量。胡阳广等[22]观察桂枝芍药知母汤对急性痛风性关节炎患者血浆炎症因子的影响，治疗组在秋水仙碱（对照组）基础上，予桂枝芍药知母汤加减，结果治疗组总有效率明显高于对照组，其血浆IL-1、IL-6、TNF-α水平下降幅度较对照组更明显

（P < 0.05）。王永辉等[23]基于Toll-MyD88信号通路研究桂枝芍药知母汤治疗痛风的作用机制，结果表明，该方能抑制激活炎症反应的Toll样受体（TLRs-2、TLRs-4）、MyD88蛋白表达，从而阻碍IL-1等促炎因子的生成。房树标等[24]基于NLRP3炎性体信号通路研究桂枝芍药知母汤治疗痛风的作用机制，发现Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎性体、凋亡相关斑点样蛋白、半胱氨酸天冬氨酸酶-4等参与炎症发生的蛋白表达减少，而半胱氨酸天冬氨酸酶-12等抑制炎症反应的蛋白表达增加。

综上所述，桂枝芍药知母汤可能通过Toll-MyD88信号通路、NLRP3炎性体信号通路阻碍IL-1、IL-6、TNF-α炎症因子的生成，从而达到抗炎作用。高尿酸血症是痛风发作的病理基础，该方又可通过抑制肾脏重吸收尿酸而起降尿酸作用。由上可知，桂枝芍药知母汤治疗痛风具有标本兼治的优点。

4 小结

桂枝芍药知母汤出自《金匮要略·中风历节病脉证并治篇》：“诸肢节疼痛，身体魁羸，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐，桂枝芍药知母汤主之。”方用“桂枝四两，芍药三两，甘草二两，麻黄二两，生姜五两，白术五两，知母四两，防风四两，附子二枚（炮）”。方中附子辛热，桂枝辛甘热，两者相伍可温阳通络，祛寒宣痹。桂枝配防风、麻黄辛温以散表湿，正如《金匮要略·痉湿暍病脉证治篇》曰：“风湿相搏，一身尽疼痛，法当汗出而解……若治风湿者，发其汗，但微微似欲汗出者，风湿俱去也。”邪之所凑，其气必虚，方中白术、附片温肾助阳除内湿。芍藥、知母清热养阴。生姜、白术、甘草健脾和胃调中。桂枝、芍药、甘草三者相伍，取桂枝汤之意以调和营卫。诸药相合，共奏散寒除湿通络、清热滋阴止痛之效。

目前，虽然有较多的临床研究证实了桂枝芍药知母汤治疗痛风有效，但是其作用机制尚未阐明。大多研究不能满足随机、双盲原则，造成结果的可信度不足。多数临床研究未能对桂枝芍药知母汤治疗有效的痛风患者进行长期随访，以评估远期临床疗效。目前研究多侧重于临床疗效观察的宏观阶段，因此该方在治疗痛风过程的作用机制、作用靶点等方面有待深入研究。此外，中药汤剂味苦，常影响患者用药依从性，而丸剂、胶囊剂、片剂等可以改善此不足，目前尚未有桂枝芍药知母汤其他剂型的研究。

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