黄体期促排卵在卵巢低反应高龄患者中的应用效果研究

李冬宏，卢淑庄，林彤，郭玉佳

(福建医科大学附属第一医院生殖医学中心，福州 350005)

·临床实践·

黄体期促排卵在卵巢低反应高龄患者中的应用效果研究

李冬宏，卢淑庄，林彤，郭玉佳*

(福建医科大学附属第一医院生殖医学中心，福州 350005)

目的探讨卵巢低反应高龄患者行黄体期促排卵的可行性。方法回顾性分析2015年1月至2016年5月在我院生殖中心分别采用黄体期促排卵方案或超短方案、微刺激、自然周期等进行IVF助孕的卵巢低反应的高龄患者资料，共110例，按促排方案分为黄体期促排组(58例)与其他方案组(52例)，统计分析两组患者的基本资料和实验室各指标的差异。结果两组患者基本情况中年龄、不孕年限、基础小卵泡数、基础FSH以及基础E2等的差异均无统计学意义(P>0.05)；黄体期促排组的获卵数、MII数、D3优质胚胎数、成囊率、冷冻胚胎数均要显著高于其他方案组(P<0.05)，但两组患者的受精率显示其差异无统计学意义(P>0.05)。结论针对卵巢低反应高龄不孕症患者，行黄体期促排卵相对于超短方案、微刺激、自然周期等能获得更多的卵母细胞数和成熟卵数，而且还能提高胚胎的数量和质量。

卵巢低反应； 高龄； 促排卵； 黄体期促排卵； 体外受精-胚胎移植

(JReprodMed2017，26(10)：1041-1043)

随着时代的快速发展，由于环境污染、社会压力增大以及女性生育年龄的推迟，从而造成了接受体外受精-胚胎移植技术的患者越来越多，同时年龄也越来越高。随着二胎政策的开放，卵巢低反应高龄且有生育要求的患者越来越多，但这部分患者往往是年龄较高而且卵巢刺激周期发育的卵泡数量少，在临床治疗中有促性腺激素用量多，获卵数少，周期取消率高和临床妊娠率低的特点，是目前困扰临床医师的一大难题[1]。对于卵巢低反应的高龄患者大多数临床医生采用自然周期方案，因其操作简便、疗程短、费用低等，但最终临床疗效不佳。黄体期促排作为一种新型的促排卵方案，因其用药简单，且不受月经周期的影响，受到了生殖医学中心临床医师的广泛关注[2]。本研究将回顾性分析卵巢低反应的高龄患者行黄体期促排的结果，探讨其可行性，现报告如下。

一、资料与方法

1.研究对象：收集2015年1月至2016年5月在我院生殖中心进行IVF助孕的卵巢低反应患者资料，共110周期。根据患者的自愿原则，按促排方案分为其他方案组52个周期和黄体期促排组58个周期，其他方案组行超短方案、微刺激、自然周期等促排，而黄体期促排组行黄体期促排。纳入标准：(1)患者的年龄>35岁；(2)患者均符合博洛尼亚卵巢低反应诊断标准且不孕原因包括输卵管、排卵障碍、盆腔因素及子宫内膜异位等女方因素、男方因素和不明原因不孕等。博洛尼亚诊断标准：(1)年龄≥40岁或POR其他危险因素(减少卵泡数量的相关疾病包括染色体、基因异常；盆腔感染；卵巢肿瘤手术和化疗史等)；(2)既往POR史：既往卵巢刺激方案获卵数≤3个；(3)卵巢储备功能降低：窦卵泡数<5～7个或AMH<0.5～1.1μg /L。POR诊断标准为以上3条至少符合2 条或者非高龄、卵巢储备功能正常情况下，最大刺激后2次发生卵巢反应不良亦定义为POR[3]。

2.方法：(1)超短方案：通常在月经周期第2天开始使用短效激动剂，第3天使用Gn(丽珠医药)促排卵(150～300 U/d)，于使用Gn的第4天停止使用短效激动剂；(2)微刺激：2.5～5 mg来曲唑(恒瑞医药)或50～100 mg克罗米芬(衡山药业)中可加用Gn(一般不超过150 U)，采用HCG(丽珠医药)或GnRHa(辉凌制药，瑞士)扳机，酌情可用COX-2抑制剂(默克雪兰诺，德国)预防卵泡提早破裂；(3)自然周期：根据月经周期的长短可选择在早卵泡期开始监测，同时监测性激素LH、E2、P的变化(尤其注意E2)，以决定是否注射GnRHa扳机和取卵时机；(4)黄体期促排：排卵后卵巢内有3个左右直径<8 mm的卵泡时可尝试黄体期促排，可使用Gn(丽珠医药)和来曲唑(恒瑞医药)2.5 mg/d，当主导卵泡≥12 mm时停止使用来曲唑，若排卵后12 d卵泡直径仍未超过14 mm，则需使用孕激素来预防出血，用HCG或GnRHa扳机，32～36 h后取卵，冷冻胚胎再解冻移植。

3.观察指标：详细记录两组患者的年龄、不孕年限、以及基础小卵泡数、基础FSH和基础E2，其次实验室各项指标包括获卵数、MII数，正常受精率、D3优质胚胎数、成囊率、冷冻胚胎数等(研究中所有胚胎均行囊胚培养，其他方法行新鲜胚胎移植为D5囊胚移植)。

二、结果

1.患者基本资料比较：两组患者的年龄、不孕年限、基础E2、基础FSH以及基础小卵泡数差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

2.两组患者实验室各项指标比较结果：统计结果显示，与其他方案组相比，黄体期促排组的获卵数、MII数、优质胚胎数、冷冻胚胎数均明显高于其他方案组，差异有统计学意义(P<0.05)；正常受精率略有升高，但差异不具有统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 两组患者入周前的基本情况比较(-±s)

表2 两组患者实验室各项指标比较结果[(-±s)，%]

注：与其他方案组相比，*P<0.05

三、讨论

随着时代的发展，因个人、教育、经济等原因而推迟生育年龄的女性比例越来越高。在生殖界年龄35岁以上定为高龄，并有研究显示女性生殖力从30岁开始下降，35岁以后更为显著[4]。而年龄又是卵巢反应性的重要影响因素，对于年龄>35岁的女性而言，卵巢对Gn的反应下降是影响临床妊娠率的重要因素。近年来随着二胎政策的开放，使得卵巢低反应且有生育要求的高龄患者越来越多。面对卵巢低反应的高龄不孕女性，应正确评估其生殖能力储备，让其充分了解妊娠相关风险并知情同意，在生殖医学伦理原则下采用适当的生殖治疗手段，帮助她们实现生育的愿望。但在采用常规促排卵方案下，Gn量用量大，获卵数少。因此，卵巢低反应的高龄不孕症患者选择适当的促排方案显得尤为重要。

国内外学者临床研究报道黄体期获得成熟的卵母细胞也能成功受精，并且一个月经周期可以取卵两次，缩短疗程，但缺点是新鲜周期因子宫内膜与胚胎发育不同步不能移植，因此体外培养后只能进行胚胎冷冻[5-6]。有研究发现卵巢储备功能低下患者在自然周期或促排周期未获卵的情况下行黄体期促排卵，能获得成熟卵母细胞并发育成囊胚[7]。再者多篇研究报道称不同促排卵方案对原始窦卵泡数过少患者的临床结局有着一定影响[8-10]。因此，该类患者促排卵方案的选择显得至关重要。而本研究中两组患者的原始窦卵泡数在2～3个左右，如此之少的原始窦卵泡数成为了困扰我们临床医师选择促排卵方案的重大难题。本研究统计结果显示，两组患者的年龄、不孕年限、基础E2、基础FSH以及基础小卵泡数差异均无统计学意义，说明两组具有可比性，可对两组采用不同的促排卵方案后进行比较分析。因此，本研究针对卵巢低反应的高龄患者促排卵难的问题，评价行黄体期促排卵方案与其他经典方案对卵巢低反应的高龄患者获卵数、受精及发育潜能的影响，分析其可行性。

本研究中根据患者自愿原则将其分为超短方案、微刺激、自然周期等其他方案促排，和黄体期促排组行黄体期促排，其结果显示黄体期促排较其他方案能获得更多的卵母细胞数，且成熟卵母细胞数也明显提高。卵母细胞受精后胚胎培养数据显示，黄体期促排组的D3优质胚胎数、成囊率、冷冻胚胎数均要显著高于其他方案组。经过多年的努力，尽管对卵巢低反应研究颇多，但目前尚无明确有效的治疗方案能明显改善该类患者的临床妊娠结局。国内有学者探讨改良超长方案和灵活拮抗剂方案对其妊娠结局的影响[11]以及比较GnRH拮抗剂方案和激动剂超短方案对卵巢低反应患者的临床效果[12]，各方案均能取得一定的效果。而我们的数据指出，黄体期促排卵对卵巢低反应的高龄患者的卵母细胞数量以及胚胎数量和质量都有显著提高。但由于黄体期促排卵的特殊性，不能行新鲜胚胎移植，使得部分患者失去了鲜胚移植的机会，延长了患者的治疗时间。因此下一步我们将针对这些病例，观察黄体期促排卵患者胚胎冷冻复苏后的移植情况，从胚胎着床率、临床妊娠率等多个方面进行分析，探讨患者失去鲜胚移植是否值当。从表2数据显示，比较两组患者的获卵数和受精率，受精率无差异而获卵数和MII数黄体期促排卵组要显著高于其他方案组，由此我们可以认为黄体期促排卵能提高胚胎数量和质量并不是因为受精率的变化而引起的，而是与获卵数和MII数的提高有一定关系。有研究提示高龄女性获卵数与治疗临床结局相关，且当>37岁女性获卵数多时能获得较好的结局[13]。本研究中黄体期促排卵的获卵数相比于其他方案得到了显著提高，这将为卵巢低反应的高龄患者获得较好的临床结局奠定了基础。由此我们推论黄体期促排卵比超短方案、微刺激、自然周期更适合于卵巢低反应的高龄患者。

综上所述，针对卵巢低反应高龄不孕症患者，行黄体期促排卵相对于超短方案、微刺激、自然周期等能获得更多的卵母细胞数和成熟卵数，而且还能提高胚胎的数量和质量，为后期获得较好的临床妊娠结局奠定了基础，具有一定的临床应用价值。

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[编辑：辛玲]

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.016

2017-05-30；

2017-06-14

福建医科大学启航基金(2016QH038)

李冬宏，男，湖南常德人，硕士，生殖医学和辅助生殖技术专业.(*

，Email：guoyujia51@163.com)