恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究*

李莎莎 谭 林 姜 宁

阜阳市第二人民医院肝病科 (安徽 阜阳， 236015)

恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床研究*

李莎莎 谭 林 姜 宁

阜阳市第二人民医院肝病科 (安徽 阜阳， 236015)

目的:探讨恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化的疗效。方法216例慢CHB肝纤维化患者按1:1随机分为采用恩替卡韦单药治疗的对照组和恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗的治疗组，各108例。疗程为48周，观察两组患者治疗前后的ALT、TBil、HBV DNA及肝硬度值(LSM)、APRI值，并进行比较。结果治疗后两组患者ALT、TBil、HBV DNA水平均较治疗前明显降低，但两组比较，差异无显著性意义(P>0.05)；而治疗后两组患者的肝纤维化指标均有不同程度地下降，治疗组患者LSM值从(12.1±7.4)KPa降至(8.3±4.9)KPa、APRI值从(1.68±1.12)降至(0.76±0.87)；对照组的LSM值从(13.1±7.8)KPa降至(9.8±5.5)KPa、APRI值从(1.76±1.23)降至(0.97±0.73)，治疗组的降低幅度高于对照组(P﹤0.05)。结论恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗CHB肝纤维患者的疗效优于单用恩替卡韦。

恩替卡韦；复方鳖甲软肝片；肝炎，乙型，慢性；肝纤维化

AbstractObjective： To Approach the clinical effect of entecavir combined compound Biejiaruangan tablet in treatment of liver fibrosis with chronic hepatitis B.Methods： 216 cases of chronic hepatitis B patients randomised 1:1 for entecavir monotherapy group treatment and entecavir combined with Biejiaruangan tablet treatment group,the course of treatment was 48 weeks, observat two groups of ALT, TBil, HBV DNA and liver stiffness, APRI values.Results：After treatment, the ALT, TBil, HBV DNA level of Combined treatment group and monotherapy group was significantly lower than before treatment , but the two groups compared no significant difference (P>0.05); two groups of liver fibrosis were varying degrees of decline, The LSM values of combined treatment group reduced from (12.1±7.4)KPa to (8.3±4.9)KPa, APRI values reduced from (1.68±1.12) to (0.76±0.87), The LSM values of entecavir monotherapy group reduced from (13.1±7.8)KPa to(9.8±5.5)KPa, APRI values reduced from (1.76±1.23)to (0.97±0.73),The liver fibrosis index of combined treatment group decreased faster than that of entecavir treatment group(P< 0.05).Conclusion:Entecavir combined with Fufangbiejiaruangan tablet for improving the efficacy of hepatic fibrosis of hepatitis B is better than entecavir monotherapy.

KeyWordsEntecavir；Biejiaruangan tablet；Hepatitis B；Liver fibrosis

我国目前15～29岁人群HBsAg阳性率为4.38%[1]，如不进行干预，部分可进展至肝纤维化，甚至肝硬化。肝纤维化的主要形成原因为长期反复的慢性肝脏炎症损伤。抗病毒治疗可通过抑制乙肝病毒(HBV)复制达到抑制肝脏炎症的目的。恩替卡韦是强效低耐药性的抗病毒药物，复方鳖甲软肝片是我国传统中药制剂，具有减轻肝纤维化的作用。本研究应用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化，动态观察患者肝功能及肝纤维化相关指标，以探索其抗肝纤维化的效果。

1 资料与方法

1.1 病例来源 选取2012年5月-2014年12月我院病房及门诊收治的慢性乙型肝炎患者216例，其中男152例，女64例；年龄22～59岁，平均(41.7±6.9)岁。所有患者均符合2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[2]的诊断标准。乙型肝炎病史为1～20年，平均(8.9±7.2)年。

1.2 纳入标准 ①年龄18～65岁之间；②血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)在2～5倍正常上限，血清HBV DNA≥1×104copies/ml；③初治患者或停用抗HBV药物6个月以上，既往对恩替卡韦无耐药者；④ 6个月内未应用过抗肝纤维化药物。

1.3 排除标准 ①非HBV感染所致的肝纤维化者；②合并肝衰竭、失代偿期肝硬化、肝癌等严重肝病者；③合并未控制的其他器官严重疾病者；④妊娠或近期内有生育要求者。

1.4 分组与治疗 按1∶1将所有入选患者随机分为两组，治疗组108例,其中男79例，女29例；年龄36～59岁，平均(44.0±7.6)岁；CHB轻度74例，中度24例。对照组108例，其中男73例，女35例；年龄(22～56)岁，平均(41.0±7.3)岁；CHB轻度82例，中度26例。两组患者在性别、年龄、病程、病情方面比较，差异无显著性意义(p>0.05)，具有可比性。两组患者均口服予恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业)0.5mg/次，1次/d；治疗组患者加服复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞制药)，4片/次，3次/d。治疗时间为48 周。

1.5 观察指标 应用美国雅培I2000型全自动免疫化学发光仪进行HBV血清学检测；应用日立7600-020全自动生化分析仪检测ALT、TBil(总胆红素)生化指标；应用日本希森美康CA7000全自动血细胞分析仪进行血小板检测；采用PCR荧光定量检测方法检测HBV DNA(诊断试剂为广州达安基因公司提供，检测下限值为500拷贝/mL)； 应用肝脏硬度值和APRI评分评价肝脏纤维化程度。APRI评分计算、计标方法为AST/ULN(AST正常上限)×100/血小板值(109/L)；应用Fibroscan 502仪器(法国Echosens公司出品)进行瞬时弹性成像检测计算肝脏硬度值(LSM，单位为KPa)，具体检查方法为：患者平卧位，选取右侧腋前线至腋后线第7-8或8-9肋间为检测点，连续进行10次检测，计算10次检测结果的中位数为最终检测值，要求检测成功率在60%以上，符合以上各点方能视为弹性检测的有效结果。所有入组患者的Fibroscan检查由具有操作资质的同一位医师进行。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血生化和HBV DNA检测结果 见表1。

表1 两组患者治疗前后肝功能和HBV DNA检测结果比较

与本组治疗前比较,*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P>0.05

2.2 两组患者治疗前后肝脏硬度值变化情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝脏硬度值变化比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

2.3 不良反应 两组患者治疗期间均未出现明显的不良反应。

3 讨论

CHB是导致肝纤维化的一个重要原因，肝纤维化是以肝内细胞外基质过度沉积为特征表现的病理性组织修复过程[3]，如在此阶段不加以控制，当病情继续进展至肝脏弥漫性肝纤维化伴有肝脏再生结节或假小叶形成时，即形成肝硬化。因此，我们需要在肝脏出现纤维化时即开始治疗，以达到减缓肝硬化进程、逆转肝纤维化的目的。目前的观点认为肝纤维化是可逆转的，治疗可从以下几方面着手：①控制病因；②抑制肝星状细胞活化；③减少纤维组织形成；④增加纤维组织降解等几方面[4]。

恩替卡韦是一种强效低耐药的核苷类抗HBV药物，长期服用不仅可使HBV DNA控制在检测线以下，而且可以明显改善患者肝脏的炎症和纤维化水平。复方鳖甲软肝片是我国传统中药制剂，含有鳖甲、莪术、赤芍、当归、三七、党参、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘等11味中药，具有抗肝纤维化作用。目前的研究认为复方鳖甲软肝片抗肝纤维化的主要机制有：①降低肝组织内基质蛋白酶抑制剂的表达量，而提高基质蛋白酶表达量[5]；②降低肝脏环氧合酶-(COX-2)水平[6]。

肝纤维化程度的检测方法有肝组织活检病理检查、肝脏瞬时弹性成像检测、APRI评分、FIB-4指数、RPR指数[7](红细胞分布宽度/血小板值)、血清肝纤维化指标及影像学检查等。其中肝穿病理检查是评价患者肝纤维化程度的金指标，但该方法为有创检查，且费用高，不易反复进行。APRI评分是WHO推荐的检查方法，目前在我国也列入指南[1]，操作简便，可在基层医院推广。肝脏瞬时弹性成像检测是目前比较可靠地一项检测技术，当ALT水平在3倍ULN以下时，ALT水平对检测结果影响不大[8]。本研究结果提示，瞬时弹性成像检查和APRI评分均是较好的反应肝脏纤维化程度的无创检查指标[9]。

恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗CHB肝纤维化是从抗病毒和抗肝纤维化两个方面进行。国内学者应用多项观察指标，如肝穿病理检查肝纤维化分级、肝脏瞬时弹性成像检查LSM值、血清肝纤维化检查透明质酸、层黏连蛋白、IV型胶原和脯肽酶浓度、彩超检查门静脉、脾静脉宽度等[10，11]，均证实该治疗方法可改善CHB患者的肝纤维化程度。

本研究结果亦提示恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗CHB肝纤维化患者的疗效优于单用恩替卡韦者，可在临床推广该治疗方案，并可应用APRI评分和肝脏瞬时弹性成像技术进行肝脏纤维化检测。

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TheclinicalefficacyresearchofentecavircombinedwithFufangBiejiaRuangantabletintreatmentofpatientswithchronichepatitisB

LiShasha，TanLin，JiangNing.FuyangNo2People’sHospital

(FuyangAnhui,236015)China

2016-06-05 编辑：韦 怡)

10.3969/j.issn.1005-0264.2017.01.010

王宝思肝纤维化研究基金(No.2013xjs)；△通迅作者：E-mail：Tan 558@163.com.