靶向代谢组学技术在营养性疾病研究中的应用

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(北京食品营养与人类健康高精尖创新中心,食品添加剂与配料北京高校工程研究中心,北京工商大学,北京 100048)

靶向代谢组学技术在营养性疾病研究中的应用

龚凌霄,迟海林,王静*,张慧娟,刘英丽

(北京食品营养与人类健康高精尖创新中心,食品添加剂与配料北京高校工程研究中心,北京工商大学,北京100048)

营养性疾病发生是营养素失衡的体现,是体内一类或几类物质代谢异常的结果,尤其是与饮食中脂肪、糖类、蛋白质等密切相关的脂质代谢、糖代谢、氨基酸代谢等。因此,以营养性疾病的代谢物着手,运用靶向代谢组学技术找到丰度改变有统计学意义的内源性代谢物从而探明其代谢异常的机制,是寻找具有针对性的治疗手段的有效方法。本文就肥胖、糖尿病、心血管疾病等营养性疾病的代谢特征以及靶向代谢组学技术在营养性疾病动物模型和营养干预等研究中的应用进展进行综述,以期为寻找预防营养性疾病的发生的有效途径提供新思路和理论依据。

靶向代谢组学,营养性疾病,脂肪代谢,糖代谢,氨基酸代谢

Abstract:Nutritional diseases are caused by the imbalance of nutrients,which led to a class or several types of metabolic abnormalities,particularly to the abnormality of lipid metabolism,glucose metabolism and amino acid metabolism. Thus,the timely measurement of metabolic profiles could help to prevent nutritional diseases. Targeted metabonomics is a powerful approach that simultaneously measures the low-molecular-weight endogenous metabolites,which could characterize the metabolic status of a biological system. This paper had reviewed the progress of targeted metabolomics techniques and their application in exploration of metabolic characteristics of obesity,diabetes mellitus,cardiovascular disease and other nutritional diseases.It was aimed to provide new ideas and theoretical basis for finding effective ways to prevent nutritional diseases.

Keywords:targeted metabolomics technology;nutritional diseases;lipid metabolism;glucose metabolism;amino acid metabolism

大量研究表明,营养失衡不仅是人群中某些营养性疾病发病率增高的因素,而且还与某些肿瘤等慢性疾病密切相关。例如,高盐饮食可引起高血压,高脂高糖饮食会导致心血管疾病、肥胖症、糖尿病、高脂血症等疾病[1]。营养性疾病发生是营养素失衡的体现,是体内一类或几类物质代谢异常的结果,尤其是与机体脂质代谢、糖代谢、氨基酸代谢等密切相关。生物标记物是一种反映生理变化的指示物,它可以指示某种特征物在结构和功能上的变化,其所提供的信息在疾病预测、早期诊断、预后判断、药效评价、病程监测等方面具有重要价值,为揭示疾病发生的机制并提出防治途径具有重要意义。因此,针对营养性疾病的防治,可以从代谢物着手,找到其生物标记物,探明其代谢异常的机制从而快速找到防治疾病发生的有效途径。

随着高通量、高灵敏度与高精确度的核磁共振技术(Nuclear magnetic resonance,NMR)、质谱(Mass spectrometry,MS)、串联质谱(MS/MS)及液相色谱质谱联用技术(Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)、气相色谱质谱联用技术(Gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)和其他现代分析技术的发展[2],使得各种代谢途径中的底物和小分子代谢产物的定性定量分析成为可能,并由此发展了新兴的科学——代谢组学研究。代谢组学是指定量描述生物内源性代谢物质,并研究其对内因和外因变化应答规律的科学,是对生物系统进行的整体和动态的认识。按研究目的的不同,代谢组学可分为非靶向代谢组学和靶向代谢组学,其中靶向代谢组学是研究少数几种或几类结构、性质相似或生化功能相关的内源性代谢物,如与营养密切相关的脂质代谢组学、糖代谢组学、氨基酸代谢组学等。靶向代谢组学已成功应用于肥胖、II型糖尿病、心血管疾病等营养性疾病人群和动物模型中多种生物样品的分析,为揭示营养性疾病发生的机制和规律及营养性疾病的干预防治提供有效的解决途径。

1 营养性疾病的代谢特征

1.1 肥胖

肥胖是以体内脂肪异常或过量累积为特点的代谢性疾病,受遗传、环境和生活方式等多重因素的影响。高脂饮食导致的肥胖会涉及到氨基酸、有机酸、蛋白质等营养素的代谢异常和肠道群菌的结构紊乱。Men等[3]发现参与氨基酸代谢的辅酶(NAD+)浓度降低,会导致苯丙氨酸、2-苯乙醇糖苷(酪氨酸代谢产物)、酪醇等代谢水平降低,因此监测苯丙氨酸、2-苯乙醇糖苷、酪醇可以预测肥胖的发生。在脂代谢方面,Lehtonen[4]等发现肥胖患者血浆中的低密度脂蛋白(Low density lipoprotein,LDL)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白(High density lipoprotein,HDL)、甘油三酯(Triglyceride,TG)等水平会出现异常。而有机酸类包括丁二酸、马尿酸、延胡索酸、苹果酸则可作为肥胖患者尿液中的生物标记物[5]。此外,梭菌属、双歧杆菌属和拟杆菌属等肠道微生物结构的改变会影响葡萄糖苷酸化和硫酸化能力,进而引起肥胖症的发生[2]。

1.2 糖尿病

糖尿病是由于胰岛素分泌和作用缺陷所导致的碳水化合物、脂肪、蛋白质等代谢紊乱,以长期高血糖为主要标志的综合症。根据发病机理的不同,糖尿病可分为I型糖尿病(胰岛素依赖型)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型)、妊娠糖尿病和特殊型糖尿病四种类型。一般认为,II型糖尿病是环境因素和遗传因素共同作用的结果。Men等[3]发现高脂饮食导致的糖尿病症会出现牛磺酸代谢紊乱,而牛磺酸可以通过调节胰岛信号酶的活性阻止产生胰岛素抵抗的作用,通常将牛磺酸代谢的代谢产物5-L-谷酰基氨基乙磺酸作为糖尿病的生物标记物。II型糖尿病的生物标记物还有糖类(葡萄糖、甘露糖)、不饱和脂肪酸(花生四烯酸,二十二碳六烯酸等)、氨基酸(丙氨酸,缬氨酸等)、5-L-谷酰基氨基乙磺酸(牛磺酸代谢产物)、丙酸、嘧啶和胆固醇等[6]。

1.3 高尿酸血症

高尿酸血症是由于体内尿酸产物增加或排泄减少而引起的以少尿、无尿、尿毒症为临床特征的综合征,可分为原发性和继发性。高尿酸血症尿液中的脂肪酸如棕榈烯酸(C16∶1)、棕榈酸(C16∶0),油酸(C18∶1)含量明显升高,二十碳四烯酸(C20∶4)、木焦油酸(C24∶0)、FA(C24∶1)含量明显降低,实验表明脂肪酸的合成量与利用量增多,会加速ATP的分解,使尿酸生成增加,从而产生高尿酸血症,花生四烯酸、棕榈酸、亚油酸、磷脂酰胆碱等也可作为潜在的生物标记物[7]。

1.4 高脂血症

高脂血症是由于各种原因导致血浆中TC、TG、LDL-C过高或HDL-C过低的一种脂代谢异常疾病[8]。苗华[9]对高脂饮食诱导的高脂血症模型组大鼠尿液进行检测,发现高脂饲料会增加尿液中的硬脂酸酰胺、3-甲基尿苷、油酸酰胺和吲哚-3-甲酸的含量,同时降低3-氧-甲基多巴、甲基十三烷酸、S-半胱氨酸琥珀酸、脯氨酸、苯丙氨酸和植物鞘氨醇的含量,实验证明高脂饲料干扰了机体的脂肪酸代谢和氨基酸代谢。此外,油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸与硬脂酸乙酰Co A、丙二酰Co A和琥珀酰Co A等标记物的监测对疾病的诊断也具有重要意义[10]。

1.5 肝损伤

肝脏作为人体的重要解毒器官,许多物质可入肝脏进行转化,因此肝脏容易受到毒性物质的损害[11]。肝损伤会引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变形、肝硬化和肝癌。肝损伤的标记物涉及脂质代谢中的胆汁酸、磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱LPC和脂肪酰胺(atty acid amide,FAA)等[12]。此外,Manna[13]等发现在Ppara-null小鼠模型中吲哚-3-乳酸和苯基乳酸也可以作为酒精诱导肝损伤的生物标志物。

1.6 动脉粥样硬化

动脉硬化(Atherosclerosis,AS)是动脉的一种非炎症性病变,是动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔狭小的退行性和增生性病变的总称。常用于动脉粥样硬化诊断和评估的生物标记物主要有丙二醛、脂质的过氧化产物(硫代巴比妥酸)、羧甲基赖氨酸、糖的氧化产物(戊糖素)及蛋白质的氧化产物(硝基酪氨酸)等[14]。

2 靶向代谢产物的分析技术

代谢组学的出现与快速发展主要得益于现代分析检测技术的进步。目前,NMR、气相色谱-质谱联用技术(GC-MS)、液相色谱-质谱技术(LC-MS)、毛细管电泳-质谱联用(capillary electrophoresis mass spectrometry,CE-MS)技术已广泛应用于代谢组学的研究中(表1)。

表1 靶向代谢组学技术在营养性疾病研究中的应用Table 1 Application of targeted metabolomics in the study of nutritional diseases

2.1 NMR技术

NMR技术是基于原子核磁性的一种波谱技术,可以鉴定化合物结构。NMR技术的一大特点在于样品只进行简单预处理即可,特殊样品甚至不需要处理,有助于保持样品结构的完整性以及原有状态,使实验结果更符合实际情况,而且可以同时对所有代谢物进行定量分析,定量测定不需要标样,测定时间短等优点[26];但NMR的灵敏度不够高,对同一样品中浓度相差很大的物质难以检测出来,动态检测范围有一定的局限性[27]。

2.2 GC-MS技术

GC-MS技术是根据样品挥发性高低、在色谱柱中保留时间不同将样品分离的检测方法。GC-MS多用于挥发性物质的分析,对于含有-COOH、-OH、-NH和-SH等功能团的难挥发物质要通过衍生化(烷基化、酰化、硅烷化等)后才能实现分离[28]。由于该技术灵敏度高、分辨率高、受基质效应较小、重现性好等优势,已被广泛应用于血样、尿样的有机酸轮廓分析、靶标分析以及全指纹分析中[29]。

2.3 LC-MS技术

LC-MS技术又可分为超高效液相色谱-质谱联用技术(UPLC-MS)、超高效液相色谱-三重四级杆-飞行时间质谱技术(UPLC-QQQ-TOF-MS)、超高效液相色谱-四级杆-飞行时间质谱联用技术(UPLC-Q-TOF-MS(MS/MS))、液相色谱-电喷雾串联质谱(LC/ESI-MS/MS)等[30]。从LC-MS分析中得到的谱图很容易观察到样品之间的差异,有利于寻找与疾病、毒性相关的生物标记物,对疾病的临床诊断和预后评估,建立毒性评价系统等具有重要意义。

2.4 CE-MS技术

随着技术的发展,CE-MS在代谢组学中的应用越来越广泛。能量代谢的代谢产物中离子性化合物占大多数,CE-MS技术对体液和组织等复杂的生物样品只需进行简单的预处理就可以直接进样,这是CE-MS技术独特的优势,可用于疾病诊断和生物标志物的发现[31]。

3 分析技术在营养学相关疾病中的应用

3.1 分析技术在高脂血症研究中的应用

Miao等[30]建立高脂血症大鼠模型,利用UPLC-MS从血浆中鉴定出22种脂质代谢产物,包括甘油磷脂、脂肪酸、鞘脂、甾醇脂、甘油酯以及花生四烯酸等。这些代谢物的异常变化表明高脂血症大鼠的磷脂、脂肪酸等脂质代谢发生紊乱,为推断高脂血症的体内产生机制起铺垫作用。罗朵生[18]等运用高脂乳剂灌胃法建立高脂血症大鼠模型,采用UPLC/Q-TOF/MS检测并进行多元数据分析。结果发现模型组中3-羟基丁酸、乙酸乙酰、丙酮酸、肌酐明显升高,而柠檬酸、马尿酸、牛磺酸以及3-吲哚硫酸明显下降。随着时间的延长,代谢轮廓动态演变更剧烈,该结果使得对高脂血症发病机制进一步清晰,同时为高脂血症的防控措施的创建提供了依据。Ståhlman[6]等利用LC-MS脂质组学技术研究伴有II型糖尿病的高脂血症女性患者血浆中载脂蛋白B,发现II型糖尿病引起的血脂异常与LDL和VLDL中脂质种类有关。

3.2 分析技术在肥胖研究中的应用

肥胖已成为一种全球性流行病,会引发很多并发症,包括糖尿病、心血管疾病、中风、关节炎和一些类型的癌症。Men等[3]运用UHPLC-Q-TOF-MS鉴定肥胖模型大鼠尿样中的肥胖相关代谢物,发现20个与肥胖相关的尿代谢物,这些代谢产物涉及色氨酸代谢、苯丙氨酸和酪氨酸代谢,它们可以作为潜在的生物标志物来诊断肥胖的发展。Kwan等[15]运用LC-MS的脂质组学技术研究由五味子乙素与高脂食物引起的高甘油三酯血症小鼠的肝脏和血清,结果显示油酸、亚油酸、亚麻酸等有机酸类在血清和肝脏中含量增加,血浆中软脂酸与硬脂酸含量上升,肝脏中乙酰Co A、丙二酰Co A和琥珀酰Co A含量上升,这些代谢物与脂肪酸代谢和三羧酸循环有关,说明高甘油三酯血症会引起脂肪酸代谢和三羧酸循环的异常。Donovan 等[16]发现肥胖人群相对于正常人群血浆中卵磷脂和磷脂酰乙醇胺类脂质水平显著性偏高,这与其所患血脂异常有关。辛衍代[5]基于GC-MS代谢组学分析方法,对高脂饮食干预的肥胖抵抗型大鼠血清、尿液的代谢指纹分析。数据结果发现代谢物含量异常,血清生化指标也出现异常,表明在经过高脂饮食干预之后,Wistar大鼠的糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢发生异常,肠道菌群的结构也发生变化,这对肥胖抵抗型代谢紊乱的机理研究有重要意义,Lehtonen[4]等发现越橘可以改善由肥胖引起的尿液中3-羟基丁酸、4-脱氧胆酸、柠檬酸、二甲胺、肌酸酐的升高,尿酸、4-羟基马尿酸含量的降低,这对治疗肥胖药物的开发具有重要意义。

3.3 分析技术在高尿酸血症研究中的应用

Clifford[19]等人发现口服除鸟嘌呤和黄嘌呤以外的嘌呤会增加尿液中尿酸与肌酐的比例,多食嘌呤类物质确实会增加患高尿酸血症的风险。张淑丽[7]等利用UPC2-Q/TOF-MS技术研究果糖诱导高尿酸血症大鼠与正常大鼠血清中脂类代谢物的变化,筛选出与高尿酸血症相关的花生四烯酸、棕榈酸、油酸、亚油酸等8种潜在生物标记物,实验中模型组和对照组的代谢谱图的明显差异,为初步鉴定并推测脂肪酸代谢异常是高尿酸血症发病的一大诱因。

3.4 分析技术在糖尿病研究中的应用

Tao等[20]采用靶向GC-MS代谢组分析方法分析了血清中的代谢产物,结合多变量和单变量统计方法找出23种代谢物在服用Fu-Zhu-Jiang-Tang片后有明显改变,碳水化合物(葡萄糖、甘露糖、果糖、阿洛糖和葡萄糖酸),不饱和脂肪酸(棕榈酸、9-十八碳烯酸、油酸、花生四烯酸),氨基酸类(丙氨酸、缬氨酸)等代谢物浓度显著降低。而草酸,亮氨酸,甘氨酸,丝氨酸,苏氨酸,脯氨酸的浓度增加。Wang[22]等人与健康对照组相比,II型糖尿病组尿液中Asp、Abu、Hyp、Tau和β-Ala水平显著下降,而γ-氨基正丁酸、Trp、Met、Ser、Val、Tyr和Leu水平显著升高。说明II型糖尿病有氨基酸代谢密切相关。韩晓菲[21]利用代谢组学手段研究了血浆氨基酸代谢谱与糖尿病相关性,采用邻苯二甲醛柱前在线衍生反相高效液相色谱法,检测了糖尿病人血浆氨基酸代谢谱。实验发现血浆中氨基酸代谢谱与血糖值的高低存在相关性,最后结果表明有7种氨基酸(Arg,Cit,Asp,Asn,Thr,Leu,Trp)可作为反映血糖值高低变化的标志物组,对于糖尿病的早期诊断及深入研究具有潜在的科研及临床价值。

4 结论

靶向代谢组学分析技术可以识别少数几种或几类结构、性质相似或生化功能相关的内源性代谢物并对其进行定量分析,从而来反映机体的生理、病理状态并推断代谢异常发生的机理,这对于营养性疾病的诊断和防治具有重要意义。靶向代谢组学弥补了基因组学、蛋白质组学等研究中的缺点和不足,可以反映生物体内源性物质对外源环境刺激的代谢应答,从宏观的角度反映了生物体的生理状态。现如今靶向代谢组学已广泛地应用于药物开发、植物代谢、营养科学和微生物代谢等生命科学的各个领域。但由于样品的预处理过程受到多因素的影响,目前还没有一种技术可以保证样品处理过程中不破坏原有物质,保证其准确度,而且还没有完善的代谢产物数据库,在一定程度上制约了靶向代谢组学的发展。从总体来看,靶向代谢组学仍然处于发展阶段,还需要大量的努力打破瓶颈,发挥其在营养学中的价值。

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(Beijing Advanced Innovation Center for Food Nutrition and Human Health,Beijing Higher Institution Engineering Research Center of Food Additives and Ingredients,Beijing Technology & Business University(BTBU),Beijing 100048,China)

TS201.4

A

1002-0306(2017)18-0323-05

2017-03-16

龚凌霄(1981-)，女，博士，讲师，研究方向：功能性食品研究与开发，E-mail:gonglingxiao@btbu.edu.cn。

*通讯作者:王静(1976-)，女，博士，教授，研究方向：功能性食品配料，E-mail:wangjing@th.btbu.edu.cn。

国家自然科学基金(31501480，31571940)；北京市留学人才科技活动项目优秀类项目。

10.13386/j.issn1002-0306.2017.18.061