阿托伐他汀代谢性相互作用的处方分析

李淑真 方上兴

（厦门大学附属第一医院思明分院，福建 厦门361003）

阿托伐他汀代谢性相互作用的处方分析

李淑真 方上兴

（厦门大学附属第一医院思明分院，福建 厦门361003）

目的调查医院门诊阿托伐他汀合并用药中含有CYP3A4底物或抑制剂的处方，分析其代谢性相互作用，提出建议，促进合理用药。方法2013年1月～12月年间含有阿托伐他汀的西药处方21672张，联合用药15170张，其中与氨氯地平、硝苯地平、厄贝沙坦、非洛地平联用频率较高。结果联合应用的CYP3A4底物总共9种，CYP3A4抑制剂共5种。结论医院仍存在不适宜问题，阿托伐他汀正确使用率仍有待提高。

阿托伐他汀；代谢性相互作用；合理用药

阿托伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（此酶为胆固醇体内合成途径中的限速酶）[1]，属于比较常见的调节血脂类药物。在使用过程职工，若本品的代谢功能被破坏，则可增加患者患有肌病的概率，对患者治疗产生明显影响。为此，及时对阿托伐他汀的药物代谢特征进行了解与研究，能够规避药物不良反应，并为联合用药的安全性及有效性提供保障。阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂或底物合用时有可能导致肝功能发生明显异常，同时可增加肾病、横纹肌溶解等合并症。本研究以代谢酶学研究为前提，通过对相关处方进行详细分析，对阿托伐他汀临床用药进行分析。

1 资料与方法

从医院HIS系统中调出2013年1月～12月年间含有阿托伐他汀的门诊西药处方，记录下与阿托伐他汀联合用药中含有CYP3A4底物或抑制剂的处方。CYP3A4的抑制剂和底物都以文献公布为标准，均采用通用名。

2 结 果

2013年1月～12月年间含有阿托伐他汀的西药处方处方总数为21672张，其中联合用药处方药数15170张；单用阿托伐他汀6502张。在合并用药处方中，与CYP3A4底物合用占8.4179%（1277张），与CYP3A4抑制剂联合应用占0.2373%（36张）。联合应用的CYP3A4底物总共9种，CYP3A4抑制剂共5种（表1）。通过调查可以看出临床上仍有较多的阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂和底物合并使用的情况，应引起警惕。氨氯地平、硝苯地平、厄贝沙坦、非洛地平等在本次调查中出现较高的频率。虽然阿托伐他汀说明书中药物相互作用这一栏目中没有提到属于配伍禁忌，但是仍应该意识到阿托伐他汀药物代谢性相互作用的重要性及其联合用药的后果，联合用药的合理性需进一步提高。

表1 阿托伐他汀和CYP3A4的底物、抑制剂联和应用情况

3 讨 论

钙拮抗剂是CYP3A4底物中的一大类，在此次调查中，共涉及4种与阿托伐他汀联合的用药方案，联合方案处方数量达到978份。其中，阿托伐他汀与CYP3A4底物联合用药方案有可能导致肌病的发生，机制是钙拮抗剂经CYP3A4通路代谢，可竞争性结合CYP3A4，抑制阿托伐他汀的代谢，联用易致药物蓄积，从而引发不良反应。在使用过程中，虽然阿托伐他汀使用说明书上未提及两种药物的联合使用禁忌，但是其与CYP3A4抑制剂或底物联合应用的情况仍应引起警惕。

治疗剂量中小檗碱、泼尼松、克拉霉素都是CYP3A4抑制剂。体外实验表明，诺氟沙星对CYP3A4也有抑制作用，加之阿托伐他汀本身的代谢性，二者之间可铲射过相互作用。另据权威文献研究认为，CYP3A4抑制剂与克拉霉素联合用药，临床治疗效果及作用要强于阿奇霉素，且联合用药后使阿托伐他汀AUC升高＞4倍。其药品说明书中也明确指出：在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）强抑制剂（如克拉霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）。

通过上述分析可以看出，奥美拉唑、厄贝沙坦本身的代谢机制，部分由CYP3A4介导，其余均由CYP3A4进行代谢。作用机制是发生了竞争性结合从而影响了阿托伐他汀的代谢。

4 合理用药建议

针对此次调查所发现的问题，通过进一步分析，提出以下建议，为临床更加合理用药提供参考：①医师应认真阅读药品说明书，重点关注配伍禁忌和药物相互作用一栏，在与其他药物联合给药时，应充分考虑到是否与其产生相互作用。②如果临床确实必须并用CYP3A4抑制剂或者底物，则必须密切监测药物血药浓度。告知患者若产生肌肉疼痛，则及时与医师联系。服用阿托伐他汀片之前及服药3个月后，对ALT、AST、CK等指标进行常规化验，若CK＞正常上限（ULN）（一般超过10倍），要求患者及时停药。ALT、AST指标超过正常值3倍，则应停药，或根据患者实际情况及病情，适当减少给药剂量，条件允许的情况下，可将阿托伐他汀替换成普伐他汀。③对于长期使用阿托伐他汀特别是较大剂量（每日超过40mg）使用的患者以及常与其他药物联合使用者应密切关注相关性肌病及肝脏损害等严重药品不良反应，严格遵守本品服用剂量要求。一般情况下服药剂量增加1倍，低密度脂蛋白及血清总胆固醇的含量仅仅降低6%，但是由服药剂量增加所造成的不良反应发生率则呈线性增高趋势[2]。随着阿托伐他汀在临床的广泛应用，药师在合理用药方面应充分发挥积极作用，防止产生药物动力学方面的不利作用，规范药学监护模式，进行有效的监测，降低不良反应的发生。

[1] 李犁,杜晓红,张建瑞,等.调血脂药物的临床应用现状与研究进展[J].基层医学论坛,2012,12(25):3360-3362.

[2] 徐鹏,张国柱.他汀类药物相关性肌病及肝损害的药学监护[J].安徽医药,2013,17(1):150-151.

R969.3 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2017）27-0058-02