乌司他汀对经皮冠状动脉介入治疗后慢血流或无复流现象的影响

梁健球 白书昌 吴剑弟 李琛 夏张青 王玉燕 欧小敏 蹇祥玉 罗健文

乌司他汀对经皮冠状动脉介入治疗后慢血流或无复流现象的影响

梁健球 白书昌 吴剑弟 李琛 夏张青 王玉燕 欧小敏 蹇祥玉 罗健文

目的 探讨乌司他汀对急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后对梗死相关血管慢血流或无复流的影响。方法 入选符合条件的STEMI患者180例，分为两组：常规PCI组100例，采用PCI治疗方式；乌司他汀＋PCI组80例，在PCI方式上加用乌司他汀。比较两组患者的血清炎症因子白介素-6、白介素-10、超氧化物歧化酶水平及梗死相关动脉TIMI血流分级（TFG）、TIMI心肌灌注分级（TMPG）、术后超声心动图结果及临床预后情况。结果 乌司他汀＋PCI组术后白介素-6与常规PCI组比较，显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后白介素-10、超氧化物歧化酶与常规PCI组比较，显著上升，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。术后乌司他汀＋PCI组TFG 0～ Ⅰ级（5.0%比18.0%，P=0.016），TFG Ⅱ～Ⅲ级（95.0%比82.0%，P=0.028），TMPG 0～1级（7.5%比20.0%，P=0.024），TMPG 2～3级（92.5%比80.0%，P=0.002）患者比例较常规PCI组均有显著变化。术后乌司他汀+PCI组左心室舒张末期内径［（50.4±4.6）mm比（54.6±5.2）mm，P=0.046］，左心室射血分数［（62.2±9.8）%比（58.4±10.2）%，P=0.048）］与常规PCI组比较，均有显著变化。乌司他汀＋PCI组主要不良心血管事件（MACE）在住院期间（1.2%比5.0%，P=0.038）、1个月（1.2%比3.0%，P=0.046）以及6个月（3.8%比12.0%，P=0.018）发生率均较常规PCI组显著降低。 结论 与常规PCI组相比，乌司他汀+PCI组相关梗死血管的慢血流或无复流发生率低，心功能改善较好，MACE发生率低。

乌司他汀； 急性心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗； 无复流； 心肌灌注

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elavation myocardial infarction，STEMI）早期灌注治疗，尤其是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI），可挽救濒死心肌，改善心肌缺血，从而改善患者心功能。然而，STEMI患者行急诊PCI使冠状动脉再开通后仍有10%～30%患者发生无复流（no-relow）或慢血流（slow-f l ow），以致心肌梗死后的心肌组织不能实现有效灌注，严重影响患者预后，明显增加了主要不良心血管事件（MACE）发生率。相反，充分持续地开通梗死相关血管（IRA）可以持续改善心肌供血，抢救濒死心肌，防止左心室重构改善心功能，降低死亡率[1]。

针对慢血流或无复流现象进行他汀类药物干预，应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、硝普钠、维拉帕米、腺苷药物，试图改善冠状动脉的微血栓状态，均取得一定疗效。但慢血流或无复流的发生机制是多样的，炎症反应也是其重要原因[2]。本研究旨在探讨STEMI患者行急诊PCI时，应用乌司他汀改善心肌灌注，减少炎症反应，从而降低慢血流或无复流的发生率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续入选2011年5月至2013年5月入住佛山市第二人民医院（发病12 h内）STEMI患者180例，其中男108例，女72例，平均年龄（61.3±10.6）岁。入选患者标准及治疗均按照中华医学会心血管病学分会2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[3]。入选标准：年龄＞18岁；STEMI患者发病时间≤12 h，成功行PCI（PCI成功标准：TIMI血流达Ⅲ级及以上，残余狭窄小于10%）。排除标准：严重肝、肾功能不全；不耐受PCI术；限制生命的非心源性疾病（如晚期肿瘤等）。

1.2 研究方法

患者均行急诊PCI，只干预IRA。PCI术后在适当体位用足够长时间造影以评估相关血管TIMI血流状况。常规PCI组100例，术前患者均给予负荷剂量阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg及他汀类调脂药物；乌司他汀+PCI组80例，在对照组的基础上加用乌司他汀，PCI术前30 min及术中分别给予乌司他汀（广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990134）30万U静脉滴注，连续3 d。术后所有患者按照中华医学会心血管病学分会2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[3]给予冠心病二级预防治疗。所有患者于术前（静脉滴注乌司他汀前），术后2 h、24 h、48 h、72 h抽取外周静脉血，离心，血清备检。备检样品用于检测血清白介素-6、白介素-10及超氧化物歧化酶水平等炎症指标。本研究已获得我院伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

1.3 观察指标

（1）心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）[2]分 级（TFG）：0 级，冠状动脉闭塞以远无前向血流；Ⅰ级，对比剂可以通过闭塞部位，但不能使整个远程血管完全充盈；Ⅱ级，对比剂可以通过闭塞部位，并充盈远程血管床，但与没有闭塞的其他血管比较，闭塞病变远程血管床造影充盈和（或）排空的进度较慢；Ⅲ级，闭塞远程的前向血流与近端血管床的充盈进度一致，同时病变血管床的对比剂排空速度与非病变段或其他血管的排空速度一样。（2）TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial perfusion，TMPG）：利用对比剂在心肌微循环充盈和排空的进度来评估微循环水平的灌注状态。TMPG分级标准如下：0级，无心肌充盈显影，也无排空；1级，心肌充盈及排空缓慢直到下一次造影时（约30 s）对比剂仍然滞留；2级，心肌充盈显影和排空较缓慢，对比剂滞留时间较长（＞3个心动周期）；3级，心肌充盈显影和排空均正常。按心肌灌注评价指标：心外膜冠状动脉闭塞经PCI干预已经获得了正常的开通但由于微循环水平血流仍不能完全恢复，令缺血心肌组织无有效灌注，表现出冠状动脉血流缓慢，慢血流指TIMI血流≤Ⅱ级，未达Ⅲ级；无复流指TIMI血流＜Ⅰ级或0级。（3）超声心动图检查：STEMI患者急诊PCI术后1周行超声心动图检查，观察左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室短轴缩短率（LVFS）及左心室收缩末期内径（LVESD）等指标；超声心动图为Phillips5500，应用Simpson法测量。（4）主要不良心血管事件（MACE，包括心源性死亡、再次心肌梗死、再发心绞痛、继发性心力衰竭）：指住院期间和术后6个月所发生的MACE，以发生例数为统计数量。1.4 统计学分析

所有数据采用SPSS13.0统计软件进行处理。计量资料以±s表示，组间比较t检验。计数资料以百分比率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基本情况比较（表1）

两组患者年龄、体质量、危险因素、二级用药、病变血管、干预的靶血管及干预的方法等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），两组患者具有可比性。

2.2 两组患者血清关系炎症因子及氧化应激因子PCI术前、术后比较

乌司他汀＋PCI组术后白介素-6与常规PCI组比较，显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；术后白介素-10、超氧化物歧化酶与常规PCI组比较，显著上升，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2）。

2.3 两组患者TFG及TMPG术前、后比较

术后乌司他汀＋PCI组TFG 0～Ⅰ级（5.0%比18.0%，P=0.016），TFG Ⅱ ～Ⅲ 级（95.0%比 82.0%，P=0.028），TMPG 0～1 级（7.5% 比 20.0%，P=0.024），TMPG 2～3级（92.5%比80.0%，P=0.002）较常规PCI组均有显著变化（表3）。

2.4 两组患者术后心功能比较

乌司他汀＋PCI组术后LVEDD［（50.4±4.6）mm比（54.6±5.2）mm，P=0.046］，LVEF［（62.2±9.8）%比（58.4±10.2）%，P=0.048）］与常规PCI组比较，均有显著变化（表4）。

2.5 两组患者MACE发生率比较

乌司他汀＋PCI组MACE发生率在住院期间（1.2% 比 5.0%，P=0.038）、1个 月（1.2% 比 3.0%，P=0.046）以及6个月（3.8%比12.0%，P=0.018）较常规PCI组显著降低（表5）。

3 讨论

急性心肌梗死行急诊PCI是心肌灌注治疗最有效的方法之一，尤其是对STEMI患者疗效显著[4]。2015年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》急诊PCI（Ⅰa级）推荐[5]。但急诊PCI术中、术后出现慢血流或无复流现象明显影响患者预后，仍有一定的死亡率。Gibson等[6]研究发现TMPG 0～1级死亡率高达6.2%。减少PCI术中的慢血流或无复流现象，实现心肌充分灌注是急诊PCI术中的重要策略。

STEMI患者行急诊PCI术中防止慢血流或无复流现象，目前主要针对血管痉挛、微小血栓、斑块、碎片等所致的微循环灌注不良所采取的措施，如应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂及冠状动脉血栓抽吸等。而由于IRA PCI术中发生慢血流或无复流现象与炎症反应关系密切，Braunersreuther等[7]认为心肌缺血再灌注损伤致中性粒细胞升高，聚集于心肌微血管栓塞及炎症反应是造成慢血流或无复流的主要原因。研究发现外周血管的白细胞计数是慢血流或无复流的独立危险因素，同时经过抗炎治疗可以降低白细胞计数，降低慢血流或无复流发生率[2]。本研究通过应用乌司他汀降低血清白介素-6、升高白介素-10及超氧化物歧化酶水平等抗炎、抗氧化及稳定溶酶体等作用。许建强等[8]研究乌司他汀对心肌缺血再灌注损伤患者的保护作用时，发现在STEMI患者行急诊PCI术后予以静脉滴注乌司他汀能明显抑制炎症介质的释放，减少炎症因子对心肌缺血再灌注的损伤，同时，减少心肌微血管的损伤，保护微循环功能。

本研究采用了乌司他汀对PCI术后冠状动脉及心肌灌注分析，评估其慢血流或无复流影响。TFG提示冠状动脉再通水平，乌司他汀＋PCI组与常规PCI组比较，术前差异无统计学意义，而术后乌司他汀＋PCI组慢血流或无复流现象发生率较常规PCI组明显减少。TMPG评价心肌灌注水平同样显示应用乌司他汀＋PCI组发生慢血流或无复流现象亦明显低于常规PCI组。因此，对于STEMI患者行急诊PCI不仅要使IRA TIMI血流达到Ⅲ级，而且心肌灌注水平亦要达到完全灌注，应用乌司他汀有较好疗效。李琛等[9]研究乌司他汀对急性心肌梗死PCI再灌注的心肌保护，同样发现乌司他汀通过显著减少细胞炎症因子及炎症介质的释放减少了再灌注心肌损伤，减少慢血流或无复流及心律失常等现象的发生。

表1 两组患者临床基本情况比较

心功能是STEMI预后的独立危险因素，慢血流或无复流与术后心功能有着明显相关性[9]。本研究通过比较乌司他汀＋PCI组与常规PCI组超声心动图的结果，显示术前应用乌司他汀的急诊PCI患者LVEDD、LVEF有显著改善。乌司他汀通过抑制多项蛋白的活性，抑制炎症介质的释放，减少蛋白酶对心肌损伤，炎症因子水平与缺血后心功能有相关性[10]。

本研究对两组患者住院期间，出院1个月及6个月乌司他汀＋PCI组MACE发生率较常规PCI组显著下降。Akpek等[11]认为STEMI患者再灌注治疗过程中出现慢血流或无复流现象，其后出现的MACE发生率显著提高。

STEMI患者行PCI再灌注治疗，通过静脉滴注乌司他汀减少冠状动脉炎症反应，稳定心肌及溶酶体水平等减少冠状动脉慢血流或无复流发生率，改善PCI患者的心功能，降低即刻及长期MACE发生率及死亡率。本研究为单中心，样本量较少，存在一定的局限性，有待进一步研究证实。

表2 两组患者血清关系炎症因子及氧化应激因子水平比较（ ±s）

表2 两组患者血清关系炎症因子及氧化应激因子水平比较（ ±s）

注：PCI，经皮冠状动脉介入治疗

项目 常规PCI组（100例）乌司他汀+PCI组（80例） P值白介素-6（pg/m）术前 3.31 ±0.31 3.28±0.39 0.859术后2 h 4.36±0.43 4.00±0.40 0.035术后24 h 4.62±0.46 3.82±0.41 0.027术后48 h 4.76±0.45 3.66±0.38 0.018术后72 h 4.88±0.48 3.52±0.36 0.015白介素-10（pg/m）术前 15.72±1.52 15.58±1.48 0.815术后2 h 11.48±1.14 14.42±1.62 0.042术后24 h 10.11±1.01 14.02±1.48 0.035术后48 h 8.85±0.89 13.06±1.08 0.032术后72 h 8.80±0.80 12.75±0.98 0.025超氧化物歧化酶（μ/m）术前 52.52±7.88 53.12±8.05 0.689术后2 h 46.08±6.62 54.72±9.80 0.038术后24 h 43.72±6.04 53.01±8.52 0.035术后48 h 38.85±5.68 49.66±7.42 0.029术后72 h 36.24±5.01 45.59±6.86 0.031

表3 两组冠状动脉灌注及心肌灌注情况比较［例（%）］

表4 两组术后超声心动图结果比较（±s）

表4 两组术后超声心动图结果比较（±s）

注：PCI，经皮冠状动脉介入治疗；LVEF，左心室射血分数；LVEDD，左心室舒张末期内径；LVESD，左心室收缩末期内径；LVSF，左心室短轴缩短率

项目 常规PCI组（100例） 乌司他汀+PCI组（80例） P值LVEDD（mm） 54.6± 5.2 50.4±4.6 0.046 LVESD（mm） 34.8± 4.8 31.6±5.1 0.052 LVEF（%） 58.4±10.2 62.2±9.8 0.048 LVFS（%） 26.3± 5.6 28.3±4.6 0.061

表5 两组患者MACE发生率比较［例（%）］

［1］Assali AR，Sdringola S，Ghani M，et al.Intracoronary adenosine administered during percutaneous intervention in acute myocardial infarction and reduction in the incidence of "no ref l ow" phenomenon.Catheter Cardiovasc Interv，2000，51（1）：27-31.

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Effects of ulinastatin slow fl ow and no ref l ow phenomenon during emergency percutaneous coronary artery intervention

LIANG Jian-qiu，BAI Shu-chang，WU Jian-di，LI Chen，XIA Zhang-qing，WANG Yu-yan，OU Xiao-min，JIAN Xiang-yu，LUO Jian-wen. Department of Cardiology，The Second People’s Hospital of Foshan，Foshan 528000，China

Objective To study the effect of ulinastatin on no ref l ow or slow fl ow in the infarct related artery in patient with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) undergoing emergency percutaneous coronary interventional therapy (PCI).Methods 180 STEMI patients were divided into the control group (n=100) and the ulinastatin treatment group (n=80).The control group received conventional PCI treatment and the treatment group received conventional PCI treatment plus ulinastatin. The level of serum inflammatory factors IL-6，IL-10，superoxide converting enzyme，the infarct related coronary artery reperfusion TIMI flow grade (TFG) and myocardial perfusion grade (TMPG)，the results of postoperative cardiac ultrasound examination and clinical outcomes were compared between the two groups.Results Compared with the control group，the level of IL-6 was decreased，while the levelsof IL-10 and superoxide converting enzyme were increased significantly in the ulinastatin treatment group(P＜0.05).The TFG and TMPG of the infarct related vessels were increased significantly in the ulinastatin treatment group. The left ventricular end diastolic diameter［（54.6 ± 5.2 mm vs. （50.4±4.6）mm，P=0.046）］and left ventricular ejection fraction ［（58.4±10.2） % vs. (62.2±9.8) %P=0.048］showed statistical difference between the two groups.Compared to the control，the major cardiovascular event rate of the treatment group during hospitalization (1% vs. 5%,P=0.038), after one month (1.2% vs.3%，P=0.046) and 6 months (3% vs 12%，P=0.018) were all signif i cantly lower .There was no signif i cant difference in mortality between the 2 groups.Conclusion Ulinastatin may lower the incidence of no fl ow and slow fl ow after emergency PCI，improve heart function and the lower the rates of MACE.

Ulinastatin；Acute myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention；No ref l ow；Myocardial perfusion.

R541.4

2017-01-25）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 09. 009

广东省心血管用药研究基金（2011×32）；中国医师协会阳光心血管研究基金（SCRFCMDA201234）；广东省自然科学基金（S2012010008207）；佛山市医学重点专科项目（FSZDZK135027）；佛山市医学省级重点专科培育项目（Fspy3-2015020）

528000 广东佛山，佛山市第二人民医院心内科（梁健球、白书昌、吴剑弟、李琛、夏张青、王玉燕、欧小敏、蹇祥玉）；广东省南海区第四人民医院心内科（罗健文）