等渗或低渗对比剂对急诊经皮冠状动脉介入治疗术后急性肾损伤的影响

龙锋 张金霞 龚志华 文艳飞 曹志英 夏丽莎 李慧娣 李爱敏 向定成

等渗或低渗对比剂对急诊经皮冠状动脉介入治疗术后急性肾损伤的影响

龙锋 张金霞 龚志华 文艳飞 曹志英 夏丽莎 李慧娣 李爱敏 向定成

目的 比较等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂碘海醇在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）并行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中对比剂致急性肾损伤（CI-AKI）的发生率。方法 本研究为前瞻性、随机对照研究，连续入选2015年7月至2016年11月入住广州军区广州总医院胸痛中心并行急诊PCI的患者，根据心肌梗死病变部位区分下壁和前壁心肌梗死作为区组，分配至碘克沙醇组与碘海醇组，检测术后72 h内血清肌酸酐值。CI-AKI定义为：使用对比剂72 h内，血清肌酸酐值较基础值升高＞25%或增加＞0.5 mg/dl（44 μmol/L）。结果 297例进入最终统计分析，碘克沙醇组与碘海醇组分别为149例和148例，其CI-AKI的发生率分别为22.1%和16.9%，按照非劣效界值Δ=10%计算，95%CI–14.2%～3.8% ，P＜0.002。同时前壁心肌梗死组与下壁心肌梗死组发生率为26.4%和11.6%，两组比较P=0.001，差异有统计学意义。结论 在STEMI并行急诊PCI的患者中，低渗对比剂碘海醇非劣效于等渗对比剂碘克沙醇，在未来CI-AKI对比研究中按照心肌梗死病变部位进行分组可以尽可能地避免选择性偏倚。

对比剂致急性肾损伤； 对比剂肾病； 急性心肌梗死； 经皮冠状动脉介入治疗

随着心血管介入诊疗技术的发展，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关对比剂致急性肾损伤（CI-AKI）逐渐受到重视，接受急诊PCI的患者CIAKI已经成为一个重要临床问题。不同对比剂的特性可能是影响CI-AKI发生率的因素之一。已有临床研究比较了不同对比剂的影响，但结果并不完全一致[1-3]。本研究拟通过对比等渗对比剂碘克沙醇和低渗对比剂碘海醇在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）行急诊PCI术后对肾功能的影响，为急诊PCI术中对比剂的选择提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性、随机对照研究，入选2015年7月至2016年11月就诊于广州军区广州总医院胸痛中心诊断为STEMI并行急诊PCI（包括直接PCI和补救性PCI）的患者作为研究对象。入选标准：年龄≥18岁，性别不限；发病12 h内（或出现心源性休克24 h内）拟行急诊PCI术的STEMI患者；同意参加临床研究。排除标准：妊娠或哺乳期的患者，长期透析患者或已知严重肾功能不全患者（CKD 4～5期），7 d内使用过对比剂进行静脉注射检查或导管介入诊疗的患者，PCI术前或术后24 h内使用过肾毒性药物的患者，不同意参加临床研究的患者。对比剂选择等渗对比剂碘克沙醇［商品名：威视派克，规格100 ml:32 g（I），GE 医疗，爱尔兰］和低渗对比剂碘海醇［商品名：欧苏，规格100 ml:35 g（I），扬子江药业集团有限公司，中国］。本研究方案及知情同意书已通过广州军区广州总医院伦理委员会批准。

1.2 CI-AKI诊断标准

使用欧洲泌尿生殖放射协会（ESUR）关于CIAKI的诊断标准[4]（以下简称ESUR标准）：排除其他原因的情况下，血管内使用对比剂72 h内，血清肌酸酐值较基础值升高＞25%或绝对值增加＞0.5 mg/dl（44 μmol/L）。

1.3 随机方案及流程

本研究预先设置下壁和前壁心肌梗死两个区组（右心室及后壁心肌梗死归入下壁心肌梗死），将各区组受试者按照随机数据表设定的随机方式分配到碘克沙醇组与碘海醇组完成术前抽血后进行急诊冠状动脉造影，术前准备即刻开始使用0.9%生理盐水进行水化，对比剂根据手术需要使用，术后常规进行水化12 h，水化使用0.9%生理盐水按照1～1.5 ml/（kg . h）［（其中心力衰竭患者按照0.5 ml/（kg . h）使用，同时根据心力衰竭程度进行抗心力衰竭治疗）］。术后用药方案由心血管临床医师根据指南推荐和病情需要选择。术后连续检测第48小时、第72 小时肌酸酐值，进行相关基线数据采集。术后1个月进行随访，包括再住院、心力衰竭、死亡等相关信息。

1.4 观测指标

主要指标以72 h内肌酸酐升高＞25%或＞0.5 mg/dl为标准的CI-AKI发生率。次要指标以48 h 内肌酸酐升高≥ 0.3 mg/dl（26.5 μmol/L）为标准的CI-AKI发生率［参考改善全球肾病预后组织（KDIGO）关于CI-AKI的诊断标准[5]（以下简称KDIGO标准）］；1个月内主要不良心血管事件（MACE，包括心源性死亡、非心源性死亡、再发心肌梗死、心力衰竭再次住院）、需要透析治疗或死于急性肾衰竭的患者比率。

1.5 样本量估计和统计学分析

本研究采用非劣效检验，参考CONTRASTAMI研究中CI-AKI的发病率10%作为对照组，定义非劣效界值为10%，使用软件PASS11.0 计算非劣效检验（1–β≥0.8，α=0.025）。通过计算得出总样本量为284例，预计剔除及失访率5%，总样本量为300例。统计学分析采用SPSS 21.0统计软件，单侧检验以P＜0.025、双侧检验以P＜0.05为差异有统计学意义。非劣效检验采用假设检验（u检验单侧），评估碘海醇95%置信区间（95%CI）上限是否小于10%。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料用例或百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验；等级资料使用Wilcoxon秩和检验。

2 结果

本研究共入组310例，其中碘克沙醇组154例，碘海醇组156例。碘克沙醇组5例未入选分析集：术中因心室颤动死亡1例，术后第2天因突发心室颤动死亡1例，未检测到肌酸酐值2例。该组术中仅造影且术后3 d内行二次PCI术1例。碘海醇组8例未入选分析集：术中因心室颤动死亡1例，术后第2天因突发心室颤动及心源性死亡2例，未检测到肌酸酐值3例，术后3 d内行增强CT检查1例，仅造影并最终诊断肺栓塞1例。最终碘克沙醇组和碘海醇组分别有149例和148例计入统计分析。

2.1 两组患者基线资料及CI-AKI发生率比较

两组患者根据入院基本资料和PCI术情况进行了基线资料比较，差异均无统计学意义（表1和表2）。当使用ESUR标准诊断CI-AKI时，碘克沙醇组与碘海醇组的发病率分别为22.1%（33/149）和16.9%（25/148），两组比较差异无统计学意义；按照非劣效界值Δ=10%计算，95%CI–14.2%～3.8%，P＜0.002，统计学上碘海醇非劣效于碘克沙醇。若按照KDIGO标准诊断CI-AKI，碘克沙醇与碘海醇的发病率分别为10.1%（15/149）和10.8%（16/148），两组比较差异无统计学意义；非劣效检验 95%CI–6.3%～7.7%，P＜0.010，统计学上碘海醇组非劣效于碘克沙醇组（表3）。

2.2 两组患者不良事件发生情况分析

碘海醇组1个月不良事件发生率高于碘克沙醇组，尤其是死亡例数明显多于碘克沙醇组，均为院内死亡。具体死亡原因：碘克沙醇组有1例因术后反复心力衰竭合并心源性死亡。碘海醇组中有2例因脓毒血症合并心力衰竭死亡，4例因突发心室颤动死亡，1例因心源性死亡；2例透析患者均因术后持续出现心源性休克及脓毒血症导致无尿，其中1例死亡。死亡患者中有3例按照ESUR标准诊断可以确诊为CI-AKI。

2.3 两组患者下壁与前壁心肌梗死区组分析

按照梗死部位作为区组分析，碘克沙醇组和碘海醇组在下壁心肌梗死患者中CI- AKI的发生率分别为13.0%和10.1%，差异无统计学意义（P＞0.05），在前壁心肌梗死患者中CI-AKI的发生率分别为30.0% 和 22.8%，差异无统计学意义（P＞0.05）。前壁心肌梗死患者的CI-AKI发生率总体（26.4%比11.6%，P=0.001），在碘克沙醇组（30.0%比13.0%，P=0.013）和碘海醇组（22.8%比10.1%，P=0.041）均要高于下壁心肌梗死患者，差异均有统计学意义（图1）。

3 讨论

CI-AKI在使用对比剂的总患者群中的发病率不到3%，然而在高危患者中其发病率显著升高。一项纳入了985 737例患者的多中心研究中行PCI术后CI-AKI的发生率为7.1%[6]，然而在行急诊PCI术的患者中CI-AKI的发生率可高达16.1%[7]、19%[8]甚至 28%[9]不等。Chong等[10]研究分析对比了STEMI行急诊PCI、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）/不稳定型心绞痛（UA）行早期PCI及未发生急性心肌梗死（AMI）行择期手术患者CIAKI的发生率，分别为12%、9.2%和4.5%，并发现无论基线估算的肾小球滤过率（eGFR）水平如何，行急诊PCI的患者发生CI-AKI的风险均较高。

CI-AKI主要的危险因素包括慢性肾病、糖尿病、对比剂因素（包括渗透压、黏度和剂量）、心功能不全、高龄、肾毒性药物、贫血、血流动力学不稳定等[11]。关于CI-AKI的预防，指南强调以下几个方面[4-5,12]：（1）评估基础肾功能，筛查潜在的高危人群；（2）充分水化，增加肾血流量，减少肾血管收缩，同时减少对比剂在肾停留时间和管型形成；（3）控制对比剂用量，对肾功能不全患者，对比剂总量不应超过其肌酐清除率毫升数的2倍；（4）停用可能导致肾损伤的药物，如二甲双胍、非甾体抗炎药、袢利尿剂、肾毒性抗生素等；（5）选用等渗或低渗对比剂。

行急诊PCI患者CI-AKI的防治面临诸多困境。AMI一般发病紧急，术前可能没有充足的时间和技术手段评估基础肾功能情况，不能进行充分的水化及停用肾损伤药物。同时在高危患者中，关于低渗和等渗对比剂的选择目前还存在争议。NEPHRIC研究[1]纳入了129例糖尿病合并肾功能不全患者，发现碘克沙醇组与碘海醇组CI-AKI的发病率分别为3%和26%，差异有统计学意义。RECOVER研究[13]比较了肾功能不全患者CI-AKI的发生率，结果表明碘克沙醇肾毒性低于低渗对比剂碘克沙酸。基于以上研究，美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）2007 NSTEMI治疗指南[14]中建议在慢性肾功能不全患者中选择等渗对比剂更为合适。然而，2006年瑞典的一项包括57 925例患者的大样本登记研究结果显示，与低渗对比剂碘克沙酸和碘海醇相比，等渗对比剂碘克沙醇在术后3个月发生肾功能衰竭和接受透析的比例均高于低渗对比剂，差异具有统计学意义，并推测碘克沙醇的高黏度可能参与CI-AKI的发病过程[15]。近期的几个大型临床研究的Meta分析[3]认为，在高危患者中，低渗对比剂和等渗对比剂所致的CI-AKI发生率比较，差异无统计学意义，这些研究包括CARE[16]、CONTRAST[17]、CONTRAST-AMI[2]等研究。其中CONTRAST-AMI研究[2]评估了碘普罗胺（低渗对比剂）和碘克沙醇（等渗对比剂）在STEMI并行急诊PCI患者中CI-AKI的发病情况，两组CI-AKI的发生率分别为10%和13%，差异无统计学意义。综合以上研究，ACCF/AHA 2012 NSTEMI治疗指南[18]中取消了等渗和低渗对比剂种类的推荐内容，而在高危患者中关于碘海醇的选用目前还存在争议，争议可能主要源于NEPHRIC研究与上述研究结果的不一致。本研究结果提示碘克沙醇在急诊PCI术中CI-AKI的预防上并没有体现出优势，与CONTRAST-AMI研究结果基本一致。

AMI具有病死率、致残率高的特点。AMI所导致的急性心功能不全、恶性心律失常、心源性休克、缺血性心肌病等，均影响患者的预后[19]，同时低血压和（或）心源性休克引起的心肾综合征[20]、炎症反应、药物使用［血管活性药物、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（ARB）］等同样对肾造成不同程度的影响[21]，因此行急诊PCI术后的患者难以将CI-AKI与心肌梗死本身所导致的AKI进行区分。本研究中关于两种对比剂使用后死亡患者病因分析中发现，心肌梗死本身的严重性是导致MACE发生的主要因素，因此在评估对比剂在不良事件方面的影响时可能需要更合理地设置研究参数，同时需要延长随访时间，在临床处置中更需要重视识别并改善高危患者的危险因素，提高患者生存率。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者手术基本情况比较

表3 两组患者CI-AKI发生率比较［例（%）］

表4 两组患者1个月内不良事件发生情况比较［例（%）］

图1 下壁与前壁心肌梗死CI-AKI发生率

本研究中将患者按照心肌梗死部位划分区组，结果显示无论是两种对比剂组内还是总体，前壁心肌梗死组CI-AKI的发生率均要高于下壁心肌梗死组，这一结果提示在针对AMI与CI-AKI的研究中应按照心肌梗死部位划分区组可以减少可能存在的选择性偏倚。关于心肌梗死部位与CI-AKI的关系，可能的原因考虑与心肌梗死部位对疾病发展和预后的影响不同所致。Elsman等[23]研究发现前壁心肌梗死患者（尤其是近段闭塞病变）的平均左心室收缩功能［（左心室射血分数（LVEF）］较非前壁心肌梗死者下降更明显，更容易发生心功能不全及不良事件。Andò等[24]研究发现LVEF低下是STEMI并行急诊PCI术后CI-AKI的独立风险因子。本研究同样发现前壁心肌梗死组LVEF＜50%的患者较下壁心肌梗死组多（表2），但LVEF降低是否与CI-AKI发生率相关还需要进行基线及危险因素分析。此外组内比较中前壁心肌梗死患者对比剂用量超过100 ml的例数多于下壁心肌梗死患者，碘克沙醇组中差异有统计学意义，因此关于心肌梗死部位与CI-AKI之间的关系尚待进一步研究讨论。

本研究的局限性：考虑STEMI病变的危重性和复杂性，该研究未严格区分急性肾损伤事件的发生与心肌梗死本身相关还是与对比剂相关，因此纳入了所有符合诊断标准的患者，可能会扩大CI-AKI的发生率；其次，本研究是单中心研究，尚需多中心研究进一步证实其初步结果；最后，本研究剔除了存在严重肾功能不全的患者，未能评估肾功能不全患者中不同对比剂对CI-AKI发生率的影响。

总之，本研究通过对比两种对比剂急诊PCI术后CI-AKI的发生率，发现低渗对比剂碘海醇非劣效于等渗对比剂碘克沙醇，在CI-AKI对比研究中按照下壁和前壁心肌梗死进行分组可以尽可能地避免选择性偏倚，具有一定的临床意义。

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Comparison of iodixanol and iohexol on contrast-induced acute kidney injury in acute myocardial infarction patients undergoing emergent percutaneous coronary intervention

LONG Feng，ZHANG Jin-xia，GONG Zhi-hua，WEN Yan-fei，CAO Zhi-ying，XIA Li-sha，LI Hui-di，LI Aimin，XIANG Ding-cheng. Clinical College of Guangzhou General Hospital，The Second Military Medical University，Shanghai 200433，China Corresponding author：XIANG Ding-cheng，Email：dcxiang@foxmail.com

Objective To compare the incidence of contrast-induced acute kidney injury（CI-AKI）following iso-osmolar iodixanol or low-osmolar iohexol administration in patients with acute myocardial infarction（AMI）undergoing emergent percutaneous coronary intervention（PCI）. Methods The study was a prospectiverandomized controlled study.Consecutive patients with AMI were assigned to either the iodixanol group or the iohexol group randomly after they were categorized in different group according to the infarcted walls（inferior and anterior infarction）indicated by electrocardiogram. The primary end point was the incidence of CI-AKI，which is defined as serum creatinine（sCr）increase＞25% or＞0.5 mg/dl（44 μmol/L）from baseline witin 72 hours. Results Two hundred ninety-seven patientswere enrolled and allocated to the iodixanol group（n=149）or the iohexol group（n=148），and CIAKI occurred in 22.1% of patients in the iodixanol group and 16.9% of patients in the iohexol group（95% conf i dence interval –14.2% to 3.8%，Pfor noninferiority＜0.002）. The incidence of CI-AKI was higher in the anterior infarction group than in the inferior infarction group（21.4% vs. 11.6%，P＜0.01）.Conclusions In patients with AMI who underwent emergent PCI，iohexol was not inferior to iodixanol on the incidence of CI-AKI，and it is reasonable to avoid selection bias for assigning patients into inferior and anterior infarction group according to the infarcted walls for the future CI-AKI related clinical study.

Contrast-induced acute kidney injury；Contrast-Induced Nephropathy；Acute myocardial infarction；Percutaneous coronary intervention

R542.22 R541.1

2017-02-16）

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 09. 004

国家重点研发计划专项（2016YPC1301201）；广东省信息产业发展专项基金（粤经信[2014]975号）；广州市科技计划项目（2014Y2-00068）；广州市科技计划项目（201508020043）

200433 上海，第二军医大学广州临床医学院（龙锋）；广州军区广州总医院心血管内科（龙锋、张金霞、龚志华、文艳飞、曹志英、夏丽莎、李慧娣、李爱敏、向定成）

向定成，Email：dcxiang@foxmail.com

本文为第一作者在研究生期间完成工作