具有农药活性的哌啶类化合物的研究进展

2017-10-14杨子辉

世界农药 2017年4期

杨子辉，田昊，张莉

具有农药活性的哌啶类化合物的研究进展

杨子辉，田昊，张莉

(山东金华海生物开发有限公司，山东济南 250014)

哌啶类杂环化合物具有广泛的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗植物病毒活性，具有选择性好、活性高、毒性低等特点，正逐渐成为农药的一个重要类别。将近年来文献报道的哌啶类化合物结构特点进行归类，分为哌啶醇类、肉桂哌啶类、哌啶噻唑类和其他类，并对该类化合物的研究趋势进行了展望。

哌啶类；结构；展望

哌啶是含有一个N原子的六元环，可以看作是吡啶与氢气反应的产物[1]。一些哌啶化合物及其衍生物具有良好的生物活性，如杀虫、杀菌、除草、抗植物病毒活性[2]，部分化合物应用于农药、医药、染料和其他精细化学工业中。在医药领域哌啶基是天然产物生物碱的组成单元，如止痛药哌替啶，农药领域如已经广泛用于水稻田防除稗草和牛毛草的哌草丹(dimepiperate)[3]、哌草磷(piperophos)[4]和我国创制的烟碱类杀虫剂哌虫啶[5]。目前，国内外尚未有关于哌啶类化合物的整体情况报道。本文综述了具有农药活性的哌啶类化合物研究进展，按照文献报道的哌啶类化合物进行分类，并对该类化合物的研究趋势进行展望。

1 哌啶醇类

日本曹达公司于2005年开始对含三氟甲基吡啶的哌啶醇类化合物进行合成研究。WO 2005095380[6]报道的化合物1在125 mg/L浓度下对柑橘全螨和黏虫的致死率为100%；WO 2007040280[7]报道的化合物2，在相同浓度下对柑橘全螨和二斑叶螨的抑制率为100%；2007年，该公司以三氟甲基哒嗪环替换吡啶环，所合成的化合物3，在125 mg/L浓度下对柑橘全螨和二斑叶螨的抑制率为100%，并且对黏虫和红蜘蛛有一定致死效果[8]。

2010年，曹达进一步对该类化合物进行衍生，所报道的化合物4[9]在31 mg/L对柑橘全螨和二斑叶螨的抑制率高于80%。大冢化学株式会社将吡唑环引入哌啶醇中，合成的化合物5在500 mg/L浓度下对二斑叶螨和红蜘蛛的抑制率为100%[10]。

2 肉桂哌啶类

该类化合物可能是先正达公司借鉴杜邦的双酰胺类杀虫剂的药效团合成。合成的多个系列化合物在较低剂量具有一定杀虫和杀螨活性。WO 2005061500[11]报道的化合物6在200 mg/L浓度下对夜蛾和烟蚜夜蛾致死率高于80%；WO 2007085945[12]报道的化合物7在200 mg/L对小菜蛾致死率高于80%。

哌虫啶哌草丹哌草磷

2004年，先正达将苯并吡咯结构引入肉桂哌啶结构中合成的化合物8在200 mg/L浓度下对夜蛾和烟芽夜蛾致死率高于80%，在2 mg/L对埃及斑蚊的致死率高于80%[13]。2007年，该公司报道的化合物9，将喹啉基和肉桂哌啶结构拼合起来，在200 mg/L浓度时对小菜蛾、埃及伊蚊、夜蛾和烟芽夜蛾致死率大于80%[14]。

3 哌啶噻唑类

杜邦最早发现该类化合物的杀菌活性，并于2012年推出了第一个品种——氟噻唑吡乙酮，其是在参考默克公司医药活性专利CN 1809560A[15]基础上研发的。

氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)

杜邦公司申请了该化合物的专利WO 2008013925A (中国专利CN 101888843A[16])，2015年在中国获得了氟噻唑吡乙酮原药和制剂的首家登记。原药含量为95%，低毒，登记证号LS 20150356；制剂为10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂(商品名“增威赢绿™”)，微毒，登记证号LS 20150355，喷雾防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病，其中对马铃薯和番茄晚疫病的致病疫霉()高效。

之后，先正达和拜耳在哌啶噻唑类化合物上进行衍生，并申请了一些专利。WO 2014118142A1[17]在哌啶噻唑的母核中异噁唑旁引入环丙基，合成了通式化合物11，部分化合物在200 mg/L浓度下对马铃薯晚疫的治疗活性在80%以上。WO 2014154530A1[18]报道了通式化合物12，部分化合物在200 mg/L浓度对番茄晚疫和马铃薯晚疫病的预防活性在80%以上；在此浓度下对葡萄霜霉的治疗活性在80%以上。US 20130296272A1[19]报道的通式化合物13，部分化合物在10.0 mg/L浓度下对霜霉病的防治活性为100%。

WO 2009055514A[20]报道的化合物10，在1.0 mg/L浓度下对番茄晚疫病抑制率为100%，即为候选化合物氟噻唑吡乙酮，并开发上市。US 20160198713A[21]报道的通式化合物14，部分化合物在20 μg/mL对腐霉病菌抑制率为100%，在100 mg/L浓度时对番茄晚疫病抑制率在90%以上。其中活性最高的化合物在1.0 mg/L浓度下对番茄晚疫病抑制率为99%。在500 mg/L浓度时部分化合物对番茄晚疫病菌抑制率为70%；个别抑制率为100%。US 20110312999A1[22]报道了通式化合物15在500 mg/L浓度下部分化合物对葡萄霜霉病菌抑制率为70%。

杜邦公司引入异噁唑啉环后报道的化合物16和17，在40 mg/L剂量下，对葡萄霜霉病和马铃薯晚疫病防效均为100%[23-25]

4 其他类

其他类多涉及杀虫活性化合物，部分化合物具有除草活性。富美实公司报道的化合物18在300 mg/L对棉蚜的致死率为100%[26]。WO 2006078619[27]报道的化合物19在250 mg/L对烟蚜夜蛾致死率为100%。李忠等报道的化合物20[28]在500 mg/L具有较好的杀虫活性。

先正达公司报道的化合物21[29]在200 mg/L对黄瓜条叶甲和小菜蛾的致死率大于80%；住友化学报道的化合物22[30]在500 mg/L对棉蚜的致死率为100%。邹小毛等[31]将哌啶基与绿草定拼合，合成的化合物23在150 g/hm2剂量下对阔叶杂草有一定防效。

彭伟立等[32]将哌啶基引入嘧啶苄胺类化合物中，合成的化合物25在150 g/hm2对单子叶和双子叶杂草有很好防效。

尹安琴等[33]设计合成的含肟醚的哌啶类化合物25，在100 mg/L浓度下对苹果轮纹菌的抑制率为77%。住友化学[34]开发的化合物26在250 mg/L浓度下对褐飞虱和桃蚜防治效果高于90%，拜耳[35]报道的化合物27在1 000 mg/L浓度下对肩头啤的防效高于70%。

5 总结与展望

为了生产农药百草枯、敌草快，我国有不少化工企业投入了吡啶的生产，我国的吡啶产能和产量均列全球之首，同时也产生了相当数量的哌啶，寻找哌啶的出路，开发相应的农药或医药及化工中间体是开发哌啶的重要方向[36]。哌啶作为吡啶氢化的衍生物，具有广泛的医药和农药活性，在高分子材料领域也有应用。通过对含哌啶基的几类化合物的农药活性进行总结和分析可知，几种含哌啶基的化合物多涉及杀虫和杀菌活性，除草活性报道较少。这类化合物的设计思路主要有2点：一是利用哌啶本身的生物活性，衍生而合成的农药活性化合物如哌啶醇类；二是利用哌嗪可以作为桥链与农药商品化品种的药效结构结合，如文中的哌啶噻唑和其他类，综述描述的化合物大多为这一种。哌啶基是含N的杂环，广泛存在于天然产物生物碱中，新农药的创制方向不仅仅局限于化学合成，若能从天然产物中提取出含哌啶基的有效成分，对其结构进行优化，衍生出一些新品种，或许能降低农药的毒性，提高对农作物的安全性。

目前国内哌啶的生产规模不大，企业多以订单为主，开工时间不长，含取代基的哌啶类中间体产量更小。哌啶作为农用化学品结构中的常用基团，具有一定的柔性，可提高分子与受体结合的能力。总之，研发新颖结构和作用机制的哌啶类化合物，已经成为新农药创制的研究热点。

[1] 孙家隆, 周凤艳. 现代农药应用技术丛书-除草剂卷[M]. 北京: 化学工业出版社, 2016.

[2] 刘长令, 柴宝山. 新农药创制与合成[M].北京: 化学工业出版社, 2013.

[3] 张一宾. 世界农药新进展[M]. 3版. 北京: 化学工业出版社, 2013.

[4] 顾旭东, 刘洋. 作物田杂草解决方案及除草剂的优选与集成[M]. 南通: 农药市场信息传媒, 2015.

[5] 徐晓勇, 邵旭升, 吴重言. 新颖杀虫剂哌虫啶[J]. 世界农药, 2009, 31(4): 52－52

[6] HAMAMOTO ISAMI, TAKAHASHI JUN, YANO MAKIO,. Cyclic amine compound and pest control agent: WO, 2005095380A1[P]. 2005-10-13.

[7] HAMAMOTO ISAMI, TAKAHASHI JUN, YANO MAKIO,. Cyclic amine compound and pest control agent:WO, 2007040280A1[P]. 2007-04-12.

[8] HAMAMOTO ISAMI, TAKAHASHI JUN, YANO MAKIO,. Cyclic amine compound and pest control agent: WO, 2007040282[P]. 2007-04-05.

[9] HAMAMOTO ISAMI, KOIZUMI KEIJI, YANO MAKIO,. Cyclic amine compound and acaricide: WO, 2011078081A1[P]. 2011-06-30.

[10] ENDO YASUHIRO, UENAKA GO, SHIRAI YUICHI.-pyridyl- piperidine compound, method for producing the same, and pest control agent: WO, 2008026658A8[P]. 2008-07-24.

[11] MOLEYRES P, CASSSYRES J, CEDERBAUM F,. Spiropiperides derivatives for controlling pests: WO, 2005061500[P]. 2005-07-07.

[12] PITTERNA THOMAS, CASSAYRE JEROME,. Diaza-spiro [4.5] decanes useful as pesticides: WO, 2007085945 (A1) [P]. 2006-01-24.

[13] CASSAYRE JEROME, MAIENFISCH PETER,. Use of (3-(1- (3-phenyl-propenyl)-piperidin-4-yl)-2,3-dihydro-indol-1-yl)-(pyridin-4-yl)-methanone derivatives and related compounds as insecticides: WO, 2005058035 (A1)[P].2003-12-12.

[14] CASSAYRE JEROME, MAIENFISCH PETER. Chemical compounds:WO, 2007072143 (A2) [P]. 2007-06-28.

[15] R.J.帕斯特里斯, M.A.哈纳甘, R.夏皮罗. 杀真菌的氮环酰胺: CN, 1809560A[P]. 2010-10-17.

[16] 何秀玲. 新颖杀菌剂——oxathiapiprolin[J]. 世界农药. 2015, 37(1): 57－59.

[17] CEDERBAUM FREDRIK. Microbiocidal pyrazole derivatives: WO, 2014118142A1[P]. 2014-08-07.

[18] LAMBERTH C, TRAH, S, QUARANTA, L,. Microbiocidal pyrazole derivatives: WO, 2014154530A1[P]. 2014-10-02.

[19] TOMOKI T, PIERRE W, SEBASTIAN H,. Heteroary piperidine and piperazine derivativcs as fungicides: US, 20130296272A1[P]. 2013-11-07.

[20] GREGORY V, PASTERUS R.J,. Fungicidal derivatives: WO, 2009055514A[P]. 2009-04-30.

[21] STEFAN, H, MATTHIAS R, SEBASTIAN H,. Malonic ester derivatives of heteroaryl piperidine and piperazine derivatives as derivatives: US, 20160198713A1[P]. 2016-07-14.

[22] PIERRE C, SEBASTIAN H, THOMAS S,. Ketoheteroaryl piperidine and piperazine derivatives as fungicides: US, 20110312999A1[P]. 2011-12-22.

[23] HANAGAN M A, PASTERIS R J. Fungicidal amides: WO, 2009094407[P].2009-07-30.

[24] KAMIREDDY B, PASTERIS R J, HANAGAN M A. Fungicidal hetercyclic compounds: WO, 2009094445[P]. 2009-07-30.

[25] PASTERIS R J, HANAGAN M A, SHAPIRO R. Fungicidal azocyclic amides: WO, 2008013925[P]. 2008-01-31.

[26] LAMBERTH C, TRAH, S, QUARANTA, L,. Microbiocidal pyrazole derivatives: WO, 2006089038[P]. 2006-03-31.

[27] KAMIREDDY B, PASTERIS R J, HANAGAN M A. Fungicidal hetercyclic compounds: WO, 2006078619[P]. 2006-07-28.

[28] 李忠, 宋恭华, 蔡明沂, 等.哌啶衍生物及其用途: CN, 101381342[P]. 2009-03-11.

[29] GREGORY V, PASTERUS R.J,. Fungicidal derivatives: WO, 200907115[P]. 2009-09-19.

[30] GREGORY V, PASTERUS R.J,. Fungicidal derivatives: WO, 2005037805[P]. 2005-03-23.

[31] 邹小毛, 刘殿甲, 傅翠蓉, 等. 绿色水油兼溶的除草剂的设计、合成与生物活性研究[J]. 中国科学: 化学, 2016, 46(11): 1226－1234.

[32] 彭伟立, 唐庆红, 徐小燕, 等.-2-嘧啶氧基苄基取代的环胺类化合物, 制备方法及其用途: CN, 1733735[P].2006-02-15.

[33] 尹安琴, 薛思佳, 方治坤, 等.1-取代哌啶-4-酮肟醚的合成与杀菌活性测定[J].有机化学, 2009, 29(3): 454－458.

[34] MITSUDERA HIROMASA. Halogen-containing organosulfur compounds and use thereof for controlling arthropod pest: WO, 2010074327A1[P]. 2010-07-01.

[35] SCHNATTERER STEFAN, MAIER MICHAEL, PETRY FRIEDERIKE,. Pesticidal substituted piperidines: WO, 2006087162A1[P]. 2006-08-24.

[36] 申桂英, 姚云成, 张一宾. 吡啶化合物及其应用[M]. 北京: 化学工业出版社, 2015.

Progress on The Agrochemical Activities of Piperidine Derivatives

YANG ZiHui, TIAN Hao, ZHANG Li

(Shan Dong Jinhuahai Biotechnology Co.,Ltd., Jinan 250014, Shandong, China)

Piperidine derivatives, which contained N atoms, played an important role in new pesticide discovery owing to their unique biological properties. The application of piperidine derivatives as agrochemicals was commercialized in market. Based on the structures of the piperidine derivatives, their application was introduced according to their insecticidal, fungicidal, antiviraland herbicidal activities while the developing prospects were also discussed.

piperidine; structure; prospects

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2017.04.07

TQ450

1009-6485(2017)04-0043-04

杨子辉(1989—)，男，研究方向：精细化工。E-mail: kih352870@163.com。

2017-06-13。