金龙胶囊对肝癌TACE后HBV—DNA影响及临床效果研究

董振宇

摘要：本次主要对肝动脉化疗栓塞术以及引起乙肝病毒再激活的机制进行研究，分析金龙胶囊对TACE后乙肝病毒再激活的影响作用，并探讨金龙胶囊影响患者免疫能力和生存质量的作用，为临床治疗肝癌患者提供参考资料。

关键词：金龙胶囊；肝癌；TACE；HBV-DNA；免疫能力

中图分类号：R512.62；R735.7 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）20-0025-03

原发性肝癌具有较高的发病率和死亡率，但是原发病肝癌发病早期并无显著临床症状，患者就诊时通常已经发展至肝癌中、晚期。临床上通常肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中、晚期肝癌患者。肝细胞肝癌的发生与乙肝病毒密切相关，有研究指出，乙肝相关的恶性肿瘤患者在进行手术、放疗、化疗的过程中和治疗后，都有可能出现乙肝病毒的再激活，导致患者机体内HBV快速复制，病毒量显著增多，使得病毒与患者免疫之间的平衡被打破[1]。因此，寻找有效方法抑制肝癌患者进行TACE治疗中HBV激活、减少病毒复制、减轻肝损害对维护患者身体健康有着重要意义。

1 肝动脉化疗栓塞术以及引起乙肝病毒再激活的机制

1.1肝动脉化疗栓塞术

肝动脉化疗栓塞术直接将化疗药物注入肿瘤供血动脉，而后采用各种栓塞材料对供血动脉进行栓塞，阻断肿瘤的血供，致使肝癌組织缺血、缺氧继而坏死。相关研究指出，采用TACE（阿霉素和明胶海绵颗粒）治疗HCC患者术后1年、2年的生存率为82%和63%，比保守治疗组的63%和27%高，差异有统计学意义（P<0.05），且TACE能有效降低门静脉的侵犯率[2]。有学者指出TACE治疗HCC患者的生存率显著高于对症治疗组，差异有统计学意义（P<0.05）。肾功能衰竭、腹水、肝功能衰竭导致的肝性脑病等是TACE的主要近期并发症。

1.2 TACE后引起乙肝相关HCC患者的乙肝病毒再激活

有学者将乙肝病毒再激活定义为：细胞毒性药物治疗期间或之后立即出现肝炎，且HBV-DNA水平明显升高，较基线水平≥10倍，或绝对值达1×109 copies/ml，并排除肿瘤进展、肝细胞毒性药物及其他感染因素可能[3]。乙肝病毒感染的肿瘤患者接受化疗时可出现HBV再激活是临床上常见的情况。HBV病毒复制与患者免疫功能之间处于动态平衡的状态，一旦该平衡被打破，则患者机体内HBV会加快复制，使得大量肝细胞被感染，进而导致乙肝病毒再激活[4]。在相关研究中，患者采用TACE治疗实验组以及用保守方法、手术切除、无水乙醇注射方法治疗对照组，发现实验组乙肝病毒再激活率高达33.7%，但是对照组乙肝病毒再激活率仅为3.2%，差异有统计学意义（P<0.05）[5]。有学者采用TACE治疗HBV相关HCC患者，其乙肝病毒再激活女为40.5%，HBV再激活相关肝炎发生率为29.7%。但是也有学者认为TACE术并不是乙肝病毒激活的危险因素，在其前瞻性试验中，行TACE术的HBV相关HCC患者的乙肝病毒再激活率并不高。

1.3 TACE后引起乙肝病毒再激活的机制

学者对TACE后引起乙肝病毒再激活的机制存在不同看法，部分学者认为TACE会抑制患者机体免疫能力，而有学者认为术前HBV-DNA 水平以及 HBeAg是影响乙肝病毒再激活的主要因素[6]。有学者指出，TACE会使患者机体肿瘤负荷降低，使得肿瘤引起的免疫抑制得到改善，进而使得HBV清除。部分学者认为肿瘤坏死后，患者机体内肝内局部微环境和机体免疫系统发生变化，行TACE术后，肿瘤细胞逐渐坏死，机体内肿瘤抗原和肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子水平降低，T淋巴细胞抑制作用见情况，进而促使细胞免疫能力得到改善，而HBV-DNA水平会一定程度的减小[7]。相关研究中指出，TACE术后，患者T细胞亚群显著降低，表明TACE术对机体免疫能力有抑制作用。乙肝病毒发生再激活后，病毒快速复制，大量肝细胞被感染，而患者机体免疫能力恢复后，T淋巴细胞会破坏被感染的肝细胞，使得患者肝脏受损，患者表现为肝炎、肝衰竭等症状[8]。

1.4 TACE治疗HBV相关性HCC反应抗病毒情况分析

1975年Wands将乙肝病毒再激活进行首次提出，以往HBV感染肿瘤患者在进行化疗治疗的过程中会产生HBV再激活，为临床公认的并发症，特别是淋巴瘤以及乳腺瘤。由于对乙肝病毒的深入探究，除恶性肿瘤患者，患有风湿或者皮肤病的患者在予以免疫治疗的过程中同样会再次出现激活现象。曾有学者对TACE后乙肝病毒再激活进行相应的探究，结果证实HBeAg阳性是引发再激活的主要危险因素[9]。

HBV相关HCC患者出现再激活的机制表现为肝细胞核中的共价闭合环状产生，HBV病毒自身的复制以及宿主免疫水平动态平衡和宿主感染存在一定的关系，当外来刺激对此种平衡进行转变时，会加速HBV cccDNA的复制，从而使得感染细胞有所增加，当达到一定程度后会出现乙肝病毒再激活[10]。临床研究证实，患有恶性肿瘤的患者在进行化疗之后其HBV表达通过过氧化物酶体增殖，其受体激活因子产生氧化应激。HBV自身并不会呈现出肝细胞毒性，在产生感染之后其肝细胞损伤是因为机体对HBV进行清除后所形成的一种病理变化。机体对HBV进行清除之后，其细胞免疫机制自身会产生非特异性以及特异性。有学者经过研究后认为HBV DNA和HBV特异性CTL（细胞毒性T淋巴细胞）以及Thl（辅助性T细胞）存在一定的关系，如果患者的HBV DNA水平较低，其HBV细胞毒性T淋巴细胞和辅助性T细胞均具有较高的水平，清除肝细胞中的乙肝病毒如果为特异性则不会对肝细胞本身产生较大的影响[11-12]。将非特异性细胞毒性T淋巴细胞进行启动，在对病毒进行清除的过程中会对肝细胞产生严重的损伤，直至肝炎炎症反应的出现，进而加重了对肝功能的损伤。

2 金龙胶囊对TACE后乙肝病毒再激活的影响endprint

2.1金龙胶囊成分及疗效

金龙胶囊以鲜守宫、鲜蕲蛇和鲜金钱白花蛇等新鲜动物药为主要成分，经低温冷冻现代生化提取分离技术工艺制备，将低温、快速、高效三者结合起来，最大限度保留了原有药材的生物活性物质。金龙胶囊含有多种游离氨基酸、水解氨基酸、维生素、核苷酸、核苷、多肽、酶等物质，具有减毒增效、解郁通络、破瘀散结的功效[13]。相关研究指出，金龙胶囊能对肝癌细胞的增殖产生抑制作用，可促使肝癌细胞分化成熟，且能促使NK细胞的活性增强，使巨噬细胞激活，使T细胞、B细胞的增殖能力增到增强，进而有效强化患者机体体液和细胞免疫功能。有学者指出，金龙胶囊能有效抑制MHCC97H肝癌细胞的黏附、运动、侵袭能力，可时肝癌细胞转移受阻。相关研究指出，在对症治疗的基础上采用金龙胶囊治疗肝癌患者的临床收益率为73.08%，比单纯进行对症治疗对照组患者的临床收益率38.46%要高，且差异有统计学意义（P<0.05）。有学者在TACE治疗的基础上对观察组肝癌患者应用金龙胶囊，患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活、治疗不良反应等项目均优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。说明金龙胶囊能有效改善患者机体免疫能力，改善患者生存质量。

2.2金龙胶囊联合TACE对原发性肝癌的远期治疗效果

目前，大部分学者均联合应用金龙胶囊和TACE对原发性肝癌进行治疗，从而获取了良好的近期治疗效果，将患者的生存时间进行延长，曾有学者对100例无法手术的原发性肝癌患者均分为观察组和对照组，观察组患者经金龙胶囊联合TACE治疗后，其3年疗效为56%（28/50），对照组患者经TACE治疗后，其3年疗效为40%（20/50），同时观察组患者经过治疗后其日常生活能力、不良反应发生情况、食欲、精神状态等均好于对照组[14]。并且曾有学者对30例原发性肝癌患者在进行TACE治疗前的1 w采用金龙胶囊进行干预，并证实金龙胶囊能够对肿瘤的生长起到抑制效果，同时可减轻毒性，对肝脏具有保护作用，进而提升患者的生存质量，与此同时能够将Th1/Th2比值水平以及IL-2水平进行提升。此外临床中多个研究均证明了此药物具备良好的抗肿瘤效果，同时可将患者的生存质量进行提升，将其自身的免疫能力进行提升。为此金龙胶囊自身产生的免疫调节效果是否能够对乙肝病毒进行复制和再激活，应予以进一步研究。

2.3金龙胶囊对肝癌TACE术后乙肝病毒再激活和患者免疫功能的影响

在相关研究中，肝细胞肝癌患者TACE术后HBV激活率为39.5%。有研究指出，采用金龙胶囊联合TACE治疗肝癌患者时，乙肝病毒再激活率显著高于单纯进行TACE治疗的对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。出现该情况的主要原因可能与金龙胶囊减毒增效作用有关。TACE会对患者机体免疫系统产生影响，使得患者机体内乙肝病毒再激活。有学者认为栓塞术中栓塞的面积过大，而肝癌晚期患者通常存在血管变异、受压、弯曲等情况，无法准确栓塞截瘤动脉，因此，栓塞过程中会损害部分正常肝组织，从而影响肝脏功能[15]。金龙胶囊调节肝癌TACE术后患者机体免疫能力主要表现在后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+含量增大，而CD8+无较大变化，可避免患者自身免疫能力变差而增大乙肝病毒再激活的风险。

2.4金龙胶囊对TACE术后患者生存质量的影响

临床上在治疗恶性肿瘤患者的过程中，同样重视改善患者生活质量和延长生存时间。有学者指出，TACE术有助于提高患者躯体功能、减少副作用的发生，可改善肝癌患者生存质量，但是并不能改善患者社会功能以及心理功能。相关研究指出，肝癌患者行TACE术后服用金龙胶囊，患者社会功能、心理功能、躯体功能、总生存质量均得到显著改善，其评分明显优于单纯进行TACE术患者。该情况可能是由于金龙胶囊发挥减毒增效的作用，使得患者术后不良反应发生率降低，进而使患者生活质量提高。

3 总结

HBsAg+肝细胞患者在进行TACE治疗后可能会产生乙肝病毒再激活，而引发再激活的主要危险因素为HBeAg+以及HBV-DNA，患者进行TACE手术后会对其免疫功能产生影响，进而对病毒复制以及免疫功能平衡进行破坏，金龙胶囊可将患者术后免疫功能提升，并且此药物具有良好的增效减毒作用，能减少化疗药物血液毒性作用，促使患者临床症状得到改善。采用金龙胶囊对肝癌TACE术后患者进行治疗，能有效强化患者機体免疫能力，减少乙肝病毒再激活率以及患者术后不良反应的发生，促使患者术后生存质量得到提高，值得推广应用。

参考文献：

[1]张晓前，郭鹏，党之俊，等.金龙胶囊联合介入疗法治疗原发性肝癌临床观察[J].介入放射学杂志，2012，21（3）：249-251.

[2]李宾，赵立新，刘志伟，等.金龙胶囊联合介入治疗原发性肝癌150例临床分析[J].中华肝胆外科杂志，2013，19（7）：530-533.

[3]苑天文，温树伟，党之俊，等.金龙胶囊联合介入治疗对原发性肝癌患者免疫功能调节作用的观察[J].中国肿瘤临床，2013（18）：1116-1118.

[4]汪宏斌，杨俊泉.金龙胶囊联合三维适形放疗治疗原发性肝癌[J].中国肿瘤临床，2013（13）：784-787.

[5]马文华，李娜，邹长鹏，等.金龙胶囊联合TACE治疗肝癌随机对照试验的系统评价[J].世界科学技术-中医药现代化，2016，18（4）：692-698.

[6]卢致洋，蔡联明，刘振华，等.肝癌微波消融治疗后金龙胶囊对免疫指标（CD系列）影响及临床研究[J].赣南医学院学报，2015，35（4）：590-592.

[7]樊喜文，黄伍奎，杨树法，等.射频消融联合金龙胶囊治疗原发性肝癌的临床疗效观察[J].首都食品与医药，2015，22（12）：57-59.

[8]曲育莹，岳贵娟，李建生，等.金龙胶囊对耐紫杉醇及长春新碱肿瘤细胞株的逆转及增敏作用[J].肿瘤防治研究，2014，41（8）：884-887.

[9]唐万和，佘茁萃，丁致薰，等.金龙胶囊对晚期原发性肝癌患者硫氧还蛋白还原酶水平的影响[J].湖北中医药大学学报，2015（2）：35-36.

[10]孟平.金龙胶囊配合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的疗效及机制分析[J].实用癌症杂志，2016，31（3）：403-406.

[11]黄伍奎，樊喜文，杨树法，等.金龙胶囊减少肝癌患者TACE术后不良反应的临床分析[J].中国肿瘤临床，2013（3）：157-160.

[12]韩娜娜，徐细明，张美霞，等.金龙胶囊联合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌的Meta分析[J].中国医药，2015，10（3）：369-372.

[13]张素珍，杨牡丹，高峻，等.金龙胶囊治疗原发性肝癌22例临床分析[J].首都医药，2012，19（20）：35-36.

[14]刘溪涛，刘俊斌，张志芹，等.金龙胶囊联合射频消融技术对治疗原发性肝癌的临床观察[J].首都医药，2013（10）：47-48.

[15]蒋潮涌，曹晶杰，程琼，等.金龙胶囊联合TACE治疗原发性肝癌的临床评价[J].中国医学创新，2013（26）：110-111.

编辑/成森endprint