PM2.5与变态反应性疾病关系的研究进展

2017-09-29曾倩雯孙仁山

实用皮肤病学杂志 2017年4期

曾倩雯，孙仁山

• 综述 •

曾倩雯，孙仁山

随着当今工业化和城市化建设的快速发展，大气污染的情况日益加重，各种空气污染物如烟尘、悬浮颗粒物（particulate matter，PM）、二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧、挥发性有机化合物等不断威胁着人类的健康；尤其是PM2.5，因其容易沉积于细支气管和肺泡，并可进入血液循环，引发人体发生一系列病理生理改变，最终导致疾病。近年来大多数研究关注PM2.5对呼吸系统和心血管系统的影响，针对PM2.5与变态反应性疾病的研究也逐渐增多。该文对PM2.5与变态反应性疾病的关系以及新认识进行综述。

PM2.5；变态反应；特应性皮炎

[J Pract Dermatol, 2017, 10(4):221-223]

大气中存在有大量颗粒物（particulate matter，PM），被人体吸入后大部分容易被黏膜纤毛清除[1]。PM2.5是直径≤2.5 μm的颗粒物，吸入后进入肺部，83%沉积于肺部[2]。PM2.5可渗透到肺换气区域[1]，通过呼吸道屏障进入循环系统，扩散到整个人体内[3]。其较大的表面积利于被有毒化合物附着，如金属离子和多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）[4]。PM2.5比直径较大的颗粒物与健康的不良影响更加密切相关。2006年世界卫生组织（world health organization，WHO）空气质量指南推荐PM2.5作为空气颗粒污染指标，而不是PM10（颗粒直径≤10 μm）[5]，PM2.5俨然已成研究的重点。流行病学研究证实变态反应性疾病和大气颗粒物刺激之间的关系，并提出大气颗粒物刺激是哮喘患病率增加的一个因素。汽车尾气颗粒物（diesel exhaust particles，DEPs）（DEPs主要成分为直径＜2.5 μm的小颗粒）已证明参与过敏性气道炎症的发生，靶细胞包括巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞、上皮细胞和肥大细胞。DEPs除了辅助总IgE和特异性IgE的产生外，还诱导趋化因子和细胞因子产生并在过敏反应起关键性作用[6]。本文对PM2.5与哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）、湿疹等变态反应性疾病关系的研究进行综述，阐述PM2.5对各种变态反应疾病发生机制的影响及其防治措施的改变。

1 PM2.5与支气管哮喘

支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，并常伴气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状。PM与变态反应关系的相关研究中，文献报道较多的是PM2.5与支气管哮喘的发病相关性。Hunt等[7]通过对实验组中103名母亲长期处于高浓度PM2.5环境下产出的婴儿与对照组进行比较发现，实验组38%的婴儿出生后第1年出现哮喘，哮喘发病率明显高于对照组，表明支气管哮喘患者的长期居住地的 PM2.5浓度与哮喘急性发作之间存在一定的相关性。Avila等[8]将BALB/c哮喘模型小鼠分成实验组和对照组，实验组以残油粉尘（主要含PM2.5和PM10）滴鼻；对照组以生理盐水滴鼻，24 h后通过测量电阻、肺组织形态学（气管塌陷、正常组织和支气管狭窄指数）以及肺组织单核细胞、多核细胞和肥大细胞结构观察等方法，发现实验组出现更高的气道反应以及多核细胞、塌陷区域增多，证明大气中细颗粒物可加重小鼠的哮喘症状。PM2.5进入体内后，激发哮喘患者体内中性粒细胞产生活性氧，而使血脂氧化能力增强，亦可提高特异性抗体IgE 水平促进哮喘的发作[9]。PM2.5也可作为异物引起支气管黏膜上皮与肺泡巨噬细胞的吞噬反应，产生免疫毒性效应。PM2.5引起巨噬细胞的激活，通过提高嗜酸粒细胞活化趋化因子水平引起加强哮喘患者对抗原或细菌反应。Hussain等[10]研究发现，PM2.5可增加哮喘患者气道的高反应性和阻力，这对哮喘发作亦有一定的促发作用。

2 PM2.5与过敏性鼻炎

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又称过敏性鼻炎，是发生于鼻黏膜的变态反应性疾病，临床主要表现为打喷嚏、流清涕、鼻塞和鼻痒。AR主要是由于IgE 介导的鼻腔变态反应性疾病，且诱发因素主要是由不同类型的变应原引起。AR是一个遗传易感性疾病，现在的观点认为，AR发病与环境污染有很大关系，而环境因素中首当其冲的就是空气污染问题。多个流行病学研究也发现，大气污染暴露会产生各种各样的负面健康效应，包括AR的发作频率和严重程度的增加[11,12]。动物研究表明，在颗粒物与其他污染物同时作用下，由IgE介导的对蛋白的过敏反应会更加剧烈，原因可能是空气污染物通过改变上皮细胞结构来影响免疫功能，并增加特定抗原的致敏性而加剧过敏反应。变应原和污染物共同作用能大大增加过敏反应的程度，而并非只是作用的简单叠加[13]。此外，也有研究认为颗粒物能增强吸入性变应原对呼吸道产生的致敏作用，增强IgE 对变应原的敏感性，并加重对呼吸道感染的易感性，这种效应是由于Th2功能上调引起[14]，但具体的影响还需要进一步的研究。

3 PM2.5与AD

AD是一种慢性复发性炎症性皮肤病[15]。室外低温，居住在城市，空气污染等被证明可增加AD的患病风险[16]。Song等[17]通过对41例患有AD的学龄儿童进行连续67 d的随访调查，在排除了年龄、性别、身高、温度等干扰因素影响之后，通过使用线性回归分析，发现学龄儿童的瘙痒症状评分与环境中细颗粒物浓度呈明显的正相关。虽然确切生物机制尚不清楚，空气污染物仍被认为是AD发展的一个潜在风险因素。有观点认为PM2.5可能是通过穿透皮肤引起AD局部症状的加重。另一种可能是通过呼吸道吸收进入血液循环后产生系统性炎症反应，也可通过产生活性氧和活性氮，导致蛋白质、脂类和DNA的损伤[18,19]。越来越多的证据表明，空气污染可能是AD发病或加重的一个重要的环境因素。然而有限的研究并未阐明具体相关问题。例如，空气污染物中导致疾病发病的具体成分是什么，以及相关的病理生理变化等等。

4 PM2.5与湿疹

湿疹是由多种内外因素引起的一种具有明显渗出倾向的炎症性皮肤病，伴有明显瘙痒，易复发，严重影响患者的生活质量。该病的病因及发病机制尚不明确，变态反应参与发病过程[20]。Jedrychowski等[21]研究表明产前长期暴露于高浓度PM2.5以及产后吸入二手烟（environmental tobacco smoke，ETS）的儿童患湿疹的风险明显增高。Jedrychowski等[22]研究证实孕妇产前暴露PM2.5后服用少量对乙酰氨基酚，婴儿湿疹发病率明显高于单纯服用对乙酰氨基酚的孕妇，二者具有协同效应。Morgenstern 等[23]通过对5 921名儿童调查发现，环境中PM2.5浓度与儿童哮喘、湿疹的发病及加重呈显著相关性。相对于PM2.5与AD的较多研究不同，湿疹与PM2.5关系的研究相对较少，但从少量的研究中仍可发现PM2.5与湿疹存在着一定的联系，而具体关联及相关机制仍然值得深入研究。

关于空气中PM2.5与过敏性皮肤病的相互联系，因研究过程中细颗粒物浓度及暴露面积的难控制性等，目前研究较少，且现有研究结果存在很大争议性，仍需进一步研究。Gilles等[24]通过体外实验证明DEPs能直接作用于嗜碱粒细胞，使之产生白细胞介素（interleukin, IL）-4，并释放组胺，其作用明显高于过敏原刺激释放，且对过敏原刺激细胞因子的产生及组胺释放没有协同作用。此外，DEPs作用的高峰期为反应后2 h，且持续20 h，这与过敏原刺激作用的时间形成鲜明对比。PM2.5改变免疫功能已被大量研究证明[25-27]，PM2.5可减少Toll样受体4（Toll-like receptors 4, TLR4）或TLR2阳性细胞表达，但增加Th2相关细胞因子IL-4、IL-5、IL-10和IL-13表达。在肺泡灌洗液（broncho-alveolar lavage fuid, BALF）和实验动物血液中，通过一个炎性体相关机制操纵Th2免疫反应[25,28]。同时，在BALB/c小鼠中PM2.5可能协同激活嗜碱粒细胞和显著增加特异性IgE抗原，说明其对IgE介导的变态反应具有重要作用[29]。人体内，受试者血液中免疫指标（IgA、IgG、IgM和IgE）和淋巴细胞（CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、CD4/CD8 T淋巴细胞）在PM2.5刺激后均有改变[27,30]。此外，在PM2.5刺激2～4 d后，单核细胞表面表达的协同刺激分子，包括CD80、CD40、CD86、HLA-DR和CD23均显著增加[29]。在BALB/c小鼠中，PM2.5可上调IL-17A、穿孔素、转化生长因子 β（transforming growth factor-betal，TGFβ）、维A酸孤儿素受体γ（retinoic acid-related orpHan receptor gammat，RORgammat）和基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinases-2，MMP-2）的表达，连同增加CD4+、CD17+细胞在脾脏和心脏的表达，但减少γ干扰素（interferon-γ，IFNγ）和 MMP-1的表达[31]。这些结果表明，PM2.5可能导致免疫功能的改变，并可能与各种各样对健康造成的不利影响相联系，包括哮喘、过敏性鼻炎、变态反应性皮肤病等。对于PM2.5对皮肤影响的研究，Jux等[32]发现PM2.5表面携带的有机化学物质如芳香烃（polyaromatic hydrocarbons，PAHs）是高度亲脂性物质，容易穿透皮肤，含大量PAHs的煤烟暴露可通过作用于角质形成细胞和黑素细胞而加速皮肤老化。对PM2.5导致的变态反应性皮肤病的有关机制也有待进一步研究证明。总的来说，PM2.5浓度的增加如何影响变态反应性疾病发生机制的相关研究较少，加之研究设计的局限性、细颗粒物不准确的评估接触和吸收等问题，使得目前各种研究结果也存在争议。所以应该进一步加强并结合动物研究和临床研究的开展，以期明确细颗粒物与变态反应性疾病发生的内在联系,为建立一个更好的变态反应性疾病防治和管理措施而奠定基础。

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Research progress on the relations between PM2.5 and allergic diseases

ZENG Qian-wen，SUN Ren-shan
Department of Dermatology, Daping Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

With the rapid development of industrialization and city construction, air pollution has become an increasingly serious problem. All kinds of air pollutants such as smoke and suspended particulate matter (PM), nitrogen dioxide, sulfur dioxide, carbon monoxide,ozone, volatile organiccompounds continue to threaten human health; especially the PM2.5 which can easily deposite in the bronchioles and alveoli, enter the human blood circulation, and causes a series of pathological and physiological changes, fnally leading to the occurrence of the disease. In recent years, most of the research is focus on the impact of PM2.5 on respiratory and cardiovascular system, meanwhile the research on the relationship between PM2.5 and allergic diseases is also increasing gradually. This article reviews the relationship between PM2.5 and allergic diseases, on the basis of the summarization of the new understanding of allergic disease mechanisms.

PM2.5；Allergic reaction；Dermatitis，atopic

X513；R758.2

1674-1293(2017)04-0221-03