甲泼尼龙联合克拉霉素治疗闭塞性细支气管炎的疗效及其对患儿MMP-9、TIMP-1的影响

丁淑玉，李亚伟，杨新丽，闫海燕，杨惠卫

(保定市第二中心医院儿科，河北保定072750)

甲泼尼龙联合克拉霉素治疗闭塞性细支气管炎的疗效及其对患儿MMP-9、TIMP-1的影响

丁淑玉，李亚伟，杨新丽，闫海燕，杨惠卫

(保定市第二中心医院儿科，河北保定072750)

目的探讨甲泼尼龙联合克拉霉素治疗对闭塞性细支气管炎(BO)患儿基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)表达的影响。方法回顾性分析2011年5月至2016年5月在保定市第二中心医院儿科治疗的31例BO患儿的临床资料，按照治疗方案不同分为观察组(甲泼尼龙+克拉霉素)17例和对照组(甲泼尼龙)14例，观察两组患儿临床疗效、治疗后康复时间、治疗前后血清MMP-9和TIMP-1水平变化以及治疗期间不良反应发生情况。结果观察组和对照组患儿的治疗总有效率(100.00%vs78.60%)比较，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)；观察组和对照组患儿的咳嗽/喘息平均消失时间[(6.19±0.77)dvs(7.40±0.85)d]、气促/吸气性三凹症平均消失时间[(7.10±0.69)dvs8.42±0.76)d]、平均退热时间[(8.35±1.06)dvs(12.02±1.17)d]、平均住院时间[(15.28±3.26)dvs(18.97±3.50)d]比较，观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组和对照组患儿的血清MMP-9[(1 366.26±20.97)ng/mLvs(1 504.07±21.30)ng/mL]及MMP-9/TIMP-1[(5.12±0.94)vs(5.48±1.01)]比较，观察组均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组患儿治疗期间不良反应发生率(17.65%vs14.29%)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论甲泼尼龙联合克拉霉素治疗BO效果显著，其可有效改善患儿临床症状和血清MMP-9和TIMP-1水平，且不良反应发生率低，可作为优选治疗方案。

闭塞性细支气管炎；甲泼尼龙；克拉霉素；基质金属蛋白酶-9；金属蛋白酶抑制剂-1

闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一种小气道损伤后引起的慢性气流受限综合征，成人与儿童均可能发生[1]。目前，临床上尚缺乏对BO的特异性诊断和治疗手段，早期诊断和阻止病情进展是防止严重肺功能障碍及其他恶性并发症发生的关键[2]。有研究指出，金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)与基质金属蛋白酶-9均参与成人肺移植后慢性排斥反应发病过程[3]，因此对成人BO有一定预测作用，但临床上对于儿童BO MMP-9与TIMP-1的变化情况研究较少[4]。本研究针对联合应用糖皮质激素与大环内酯类抗生素对BO的治疗效果及患儿治疗前后的MMP-9、TIMP-1表达情况进行深入研究，以期为BO的防治提供参考，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2011年5月至2016年5月在保定市第二中心医院儿科接受治疗的31例BO患儿的临床资料，按照治疗方案不同将其分为观察组(甲泼尼龙+克拉霉素)17例和对照组(甲泼尼龙)14例，观察组中男性10例，女性7例；年龄6个月～10岁，平均(22.02±4.14)个月；病程1～4个月，平均(1.64±0.38)个月。对照组中男性9例，女性5例；年龄6个月～10岁，平均(22.06±4.08)岁；病程1～4个月，平均(1.66±0.43)个月。两组患儿的性别、年龄等资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：符合《诸福棠实用儿科学(第8版)》[5]中BO相关诊断标准；经常规胸部高分辨心肺CT检查结合临床表现和支气管镜检查确诊；家属签署知情同意书。(2)排除标准：其他引起喘息的阻塞性疾病(如支气管哮喘、异物吸入、肺结核、原发性纤毛运动障碍、先天发育异常等)；合并先天性疾病或其他严重急慢性病者；合并血液或免疫系统疾病者；对本研究所用药物过敏者。

1.3 方法两组患者入院后均常规给予平喘、祛痰、吸氧等对症基础治疗。

1.3.1 对照组该组患者给予甲泼尼龙治疗：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(国药集团容生制药有限公司，国药准字H20030727，规格40 mg(以甲泼尼龙C22H30O5计)1.0～2.0 mg/(kg·d)加入至50 mL生理盐水中静脉滴注，每隔8 h一次，3 d后改为甲泼尼龙片(天津天药药业股份有限公司，国药准字H20020224，规格4 mg×12片)口服，1 mg/kg，1次/d，连续治疗4周后剂量逐渐减量，连续治疗3～6个月。

1.3.2 观察组该组患者在对照组患者治疗的基础上加用克拉霉素：克拉霉素片(济南利民制药有限责任公司，国药准字H20083810，规格0.25 g×12片)10 mg/(kg·d)，口服，7 d为一个疗程，前3 d服药，后4 d休息，连续治疗3～6个月。

1.4 观察指标比较两组患儿临床疗效、治疗后康复时间、治疗前后血清MMP-9和TIMP-1水平变化情况以及治疗期间不良反应发生情况。血清MMP-9、TIMP-1水平均采用酶联免疫分析法(ELISA)检测，试剂盒均购自美国Sigma公司，操作步骤按照试剂盒说明书进行。

1.5 疗效评价标准[6]显效：症状体征完全或基本消失，肺部CT显示病灶全部吸收；有效：症状体征明显改善，肺部CT显示病灶明显缩小；无效：未达到有效标准；总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.6 统计学方法应用SPSS17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的临床疗效比较观察组患者的治疗总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.033，P＜0.05)，见表1。

表1 两组患儿的临床疗效比较(例)

2.2 两组患儿的康复情况比较观察组患儿的咳嗽/喘息平均消失时间、气促/吸气性三凹症平均消失时间、平均退热时间、平均住院时间均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿的康复情况比较(d，x-±s)

2.3 两组患儿的血清MMP-9、TIMP-1水平比较两组患儿治疗后的血清MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平均显著改善，差异有统计学意义(P＜0.05)，但TIMP-1均无明显变化(P＞0.05)；观察组患儿治疗后的血清MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平改善情况均优于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患儿的血清MMP-9、TIMP-1水平比较(x-±s)

2.4 两组患儿的治疗期间不良反应比较观察组患儿治疗期间不良反应中呕吐2例，恶心1例，合计3例(17.65%)；对照组呕吐1例，恶心1例，合计2例(14.29%)。两组患儿治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.5 典型病例1例BO患儿发病24 d后CT图像显示存在大范围马赛克灌注征(图1)，治疗后病灶范围明显缩小(图2)。

图1 治疗前肺部CT显示马赛克灌注征

图2 治疗后肺部病灶明显吸收好转

3 讨论

儿童BO临床并不常见，但多为慢性或亚急性起病，需及早进行治疗干预，防范病情进展至肺纤维化而出现不良预后[7]。目前，国内对于BO的特异性诊疗手段研究较少，多数患儿确诊时肺部已出现不可逆纤维化表现，延误了治疗时机[8]。随着临床上对BO发病机制研究的不断深入，有专家提出了MMP-9与TIMP-1在BO的发病和病情进展中有重要作用，可作为诊断和评估预后的重要参考指标[9]。

人体基质金属蛋白酶对不同细胞外基质的蛋白有不同程度降解作用。MMP-9是基质金属蛋白酶的一种明胶酶类型，在正常组织中表达量比较少，且受到严格控制[10]。人体金属蛋白酶抑制剂的主要作用是维持细胞外基质正常生理功能、细胞生长发育和分化以及组织重塑等生理或病理过程[11]。TIMP-1属于金属蛋白酶抑制剂的一种亚型，在正常组织中也表达较低。基质金属蛋白酶与金属蛋白酶抑制剂的平衡是维持机体内环境稳定的重要因素，其中基质金属蛋白酶异常升高会引起组织结构被降解，而金属蛋白酶抑制剂异常升高则会导致组织过度修复[12]。TIMP-1能够对MMP-9的活性产生抑制作用，抑制MMP-9参与肺组织细胞外基质的破坏、重塑以及细胞趋化过程，在肺纤维化形成、发展以及炎症发展中均有重要作用[13]。随着临床研究中不断对MMP-9、TIMP-1与肺纤维化的关系研究的逐渐深入，临床医师越来越意识到MMP-9与TIMP-1在成人肺移植后慢性排斥反应及儿童感染性BO中所发挥的重要作用[14]。本研究中所有患儿入院时血清MMP-9、TIMP-1水平均超过正常范围，也证实了MMP-9、TIMP-1参与儿童BO的发病，与上述研究相符。

临床上常选择糖皮质激素配合支气管扩张剂治疗BO，可有效改善小呼吸道炎症和气道高反应[15]，但临床效果仍不能令人满意。大环内酯类抗生素(阿奇霉素、克拉霉素等)对呼吸道感染有良好的治疗效果[16]。本研究中采用甲泼尼龙联合克拉霉素的方案对BO患儿进行治疗，结果显示单独应用甲泼尼龙总有效率为78.57%，联合应用甲泼尼龙与克拉霉素总有效率可提升21.43%，临床效果显著。另外，观察组患儿临床症状改善时间均显著低于对照组，提示联合应用甲泼尼龙与克拉霉素在改善患儿临床症状，促进患儿短时间内康复中有显著临床优势。本研究中，观察组患儿治疗后血清MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平改善情况均优于对照组，提示联合应用甲泼尼龙与克拉霉素在改善MMP-9与TIMP-1平衡，促进细胞外基质重塑和改善气道阻塞方面的显著效果。但本研究中发现两组患儿治疗后血清TIMP-1水平并未如预期中显著下降，分析原因可能为患儿入院时MMP-9的过度异常升高导致相应补偿性升高的TIMP-1被过量MMP-9所消耗，而治疗后MMP-9下降，相应补偿性升高的TIMP-1也回落，因此在TIMP-1检测结果中表现出TIMP-1并未发生明显改变的异常情况。两组患儿治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，提示两药联用并未明显增加不良反应，安全性较高。

总之，甲泼尼龙联合克拉霉素治疗BO效果显著，可有效改善患儿临床症状和血清MMP-9和TIMP-1水平，且不良反应发生率低，可作为优选治疗方案。

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Clinical efficacy of methylprednisolone combined with clarithromycin in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans and its effect on MMP-9,TIMP-1.

DING Shu-yu,LI Ya-wei,YANG Xin-li,YAN Hai-yan,YANG Hui-wei.Department of Paediatrics,the Second Central Hospital of Baoding,Baoding 072750,Hebei,CHINA

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of methylprednisolone combined with clarithromycin in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans(BO)and its effect on matrix metalloproteinase-9(MMP-9),tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)of the patients.MethodsThirty-one patients with BO treated in the Second Central Hospital of Baoding from May 2011 to May 2016 were assigned into observation group(treated with methylprednisolone combined with clarithromycin,17 cases)and control group(treated with methylprednisolone,14 cases).The clinical efficacy,recovery time,MMP-9,TIMP-1 levels before and after treatment,and adverse reactions were observed.ResultsThe total effective rate in the observation group were significantly higher than that in the control group,(100.00%vs78.60%,P＜0.05).The time for disappearance of cough/gasp,time for disappearance of anhelation/three depression sign,defervescence time and length of hospital stay were(6.19±0.77)d,(7.10±0.69)d,(8.35±1.06)d,(15.28±3.26)d in the observation group,versus(7.40±0.85)d,(8.42±0.76)d,(12.02±1.17)d,(18.97±3.50)d in the control group(P＜0.05).The level of MMP-9 and MMP-9/TIMP-1 were(1 366.26±20.97)ng/mL and(5.12±0.94)in the observation group,significantly lower than(1 504.07±21.30)ng/mL and(5.48±1.01)in the control group(P＜0.05).There was no significant difference in the rate of adverse reactions between the two groups(17.65%vs14.29%,P＞0.05).ConclusionMethylprednisolone combined with clarithromycin has significant efficacy in the treatment of patients with bronchiolitis obliterans.It can improve the clinical symptoms and the levels of MMP-9 and TIMP-1,with very few adverse reactions,which can be used as the preferred treatment.

Bronchiolitisobliterans;Methylprednisolone;Clarithromycin;Matrixmetalloproteinase-9(MMP-9);Tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)

R725.6

A

1003—6350（2017）18—2948—04

2016-12-09)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.007

丁淑玉。E-mail：luxl707@163.com