短期应用度他雄胺对前列腺内血流及TURP术中出血的影响

富 崴 崔 军 任卫东＊

1. 中国医科大学附属盛京医院超声科（沈阳 110004）；2. 中国医科大学附属盛京医院泌尿外科

短期应用度他雄胺对前列腺内血流及TURP术中出血的影响

富 崴1崔 军2任卫东1＊

1. 中国医科大学附属盛京医院超声科（沈阳 110004）；2. 中国医科大学附属盛京医院泌尿外科

目的 探讨经尿道前列腺电切术（TURP）术前短期应用度他雄胺减少术中出血的可行性。方法 将115名良性前列腺增生（BPH）患者随机分为对照组和实验组。对照组病人术前无药物治疗史，实验组病人服用度他雄胺（0.5mg/d，共8周）。术前进行三维能量多普勒超声成像技术（3D-PDU）检查，获得：血管形成指数 （VI），血流指数（FI），血管形成-血流指数（VFI）；TURP术中记录出血参数；切除标本计数MVD。结果 在大体积BPH（≥80mL）中，实验组与对照组比较，MVD、VI、VFI、总出血量（TBL）和切除1g前列腺组织出血量（BL/g）差异均具有统计学意义（P＜0.01）。结论 术前短期应用度他雄胺可以明显减少大体积BPH（≥80mL）TURP术中出血。

度他雄胺; 经尿道前列腺切除术; 失血, 手术

良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是泌尿外科的常见病，目前，对中小体积BPH的治疗仍以经尿道前列腺电切术（transurethral resection of the prostate,TURP）为主。在临床工作中，大体积BPH患者并不少见，虽然技术熟练的术者可以适当放宽对前列腺体积的限制，但随着前列腺体积增加，TURP 手术时间延长，术中出血量增多，手术风险也明显增加。如何减少术中出血，是一个值得探讨的热门话题。

Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶（5alpha-reductase, 5AR）在BPH组织中表达均增加, 5α-还原酶抑制剂（5alpha-reductase inhibitor，5ARI）通过抑制5AR来治疗前列腺增生。目前，5ARI分为两类，一类为选择性抑制Ⅱ型5AR的非那雄胺及依立雄胺，非那雄胺已经广泛应用于临床，在控制BPH下尿路症状及减少BPH出血方面获得较好的疗效；另一类为同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5AR的度他雄胺（dutasteride），其对5AR1的抑制作用是非那雄胺的45倍，对5AR2的抑制作用是非那雄胺的2.5倍[1]。术前短期应用非那雄胺可以预防TURP术中出血[2,3]，且疗效确切。从理论上来讲，术前短期应用度他雄胺应该比非那雄胺拥有更明显的效果。

目前的研究对度他雄胺能否减少前列腺内的血流仍存在较大争议，Hahn等[4]发现术前应用度他雄胺5mg/d，用药时间2周和4周，除了引起双氢睾酮（dihydrotestosterone, DHT）浓度显著下降外，TURP术中及术后出血量未发生明显改变。Boccon-Gibod[5]等发现，术前短期应用度他雄胺5mg/d 后，因对照组病例失血量较少，与用药组比较没有显著性差异，因此对度他雄胺能否减少TURP术中出血未得出确定的结论。2011年Zong等[2]和2015年 Zhu等[3]分别对度他雄胺是否影响TURP术中出血进行Meta分析，得出了度他雄胺对TURP术中出血没有明确的影响这一结论，但由于样本量均不大，且用药时间不等，研究质量不高，纳入文献不全面，度他雄胺对TURP术中出血的作用还需进一步研究。

本实验应用三维能量多普勒超声成像技术（Three-dimensional power Doppler Ultrasonography, 3D-PDU）评价术前短期应用度他雄胺对前列腺内血流的影响，以及术前短期应用度他雄胺对减少TURP术中出血的作用。

资料与方法

一、一般资料

（一）研究对象

2011年12月至2015年6月于我院就诊并确诊为BPH的患者115例，其中实验组44例，均于术前应用度他雄胺（进口药品注册证号：H20140179，生产厂家：波兰Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.，0.5mg×10粒/盒）5mg/d，用药时间为8周；对照组71例为在我院泌尿外科第二病房确诊为BPH并伴有膀胱出口梗阻拟行TURP手术的患者。

排除标准：（1）1年内服用过5α-还原酶抑制剂的患者；（2）1年内服用过雄激素、雌激素及孕激素的患者；（3）1年内服用过治疗BPH中药制剂的患者；（4）术前血压高于140/90mmHg；（5）有出血倾向或凝血功能障碍者；（6）肾功能不全者；（7）合并尿路感染的患者；（8）血清PSA大于4ng/mL。

（二）仪器及设备

1. GE Volusion E8超声诊断仪，阴式容积探头（频率5～9MHz）。

2. 电子天平（Adventurer OHAUS）。

3. SP超敏试剂盒，鼠源性CD34内皮细胞标记单克隆抗体。

二、研究方法

（一）超声检查

所有实验组和对照组病人均于术前1～3d由同一名医生进行3D-PDU检查，记录前列腺内血流参数。首先实施经直肠前列腺超声检查，观察前列腺的轮廓及内部回声特点，重点观察前列腺内结节样回声及钙化。对于中小体积BPH，进行三维成像，进入VOCAL（virtual organ compute-aided analysis）程序，每15度一个切面，手动画出包络线，测定前列腺的体积，如无法整体显示的大体积BPH，则测量前列腺的3个径线，计算出前列腺的体积（前列腺体积=前列腺前后径×横径×上下径×0.52）。

采用相同的预设置，启用三维能量多普勒模式，获得前列腺内血流分布的立体图像，进入VOCAL程序，得到以下参数：血管形成指数（vascularization index,VI）、血流指数（flow index, FI）、血管形成-血流指数（vascularizationflow index,VFI）。连续扫描分析3次，取平均值用以分析。

（二）手术及术中标本的采集

1. 手术 使用Storz F26电切镜系统（电切功率120W，电凝功率80W），连续硬膜外麻醉，4%的甘露醇溶液冲洗。术者为具有丰富的TURP操作经验的同一名医生。前列腺组织切除至前列腺包膜，术中止血充分确切。手术时间从开始切除腺体至手术结束尿管置入为止；电子天平测量切除前列腺组织的质量；记录术中冲洗液体积。

2. 冲洗液中红细胞浓度的计算 采用五格红细胞计数法计算：用低倍镜找到计数的格子，把中央的大方格置于视野的中心，转用高倍镜计数。选择中央大方格的四角以及最中央的5个中方格计数红细胞总数。压线的红细胞计入压在左线及上线的红细胞，忽略压在右线及下线的红细胞。

3. 出血量的计算 术中总出血量（total blood loss,TBL）的计算公式为：TBL=5×10-5×术中冲洗液的体积×冲洗液的5格红细胞计数/术前末梢红细胞计数。

计算单位手术时间出血量（blood loss per minute,BL/min）的公式为：BL/min=TBL/手术时间。

切除1g前列腺组织出血量（blood loss of resecting 1g prostate tissue, BL/g）的计算公式为：BL/g=TBL/切除前列腺组织的质量。

4. 术后标本处理 选取较大的前列腺组织4～5块，10%甲醛溶液固定，石蜡包埋。

三、微血管密度（microvessel density, MVD）计数

将预处理后的组织块切片，切片厚度为4μm。常规HE染色后，进行CD34免疫组化染色，采用链霉素抗生物素蛋白-过氧化酶（SP）免疫组化法，实验各步骤操作按照SP试剂盒说明书进行。

MDV计数由同一名高年资病理科医生在未知病理结果的情况下完成。

切片在100倍光镜下挑选微血管分布最高的区域，在200倍视野下计数5个视野的被CD34染成棕黄色的血管数目，取平均值。以下情况视为独立的微血管：染成棕黄色的细胞；与临近的微血管明显分离的阳性染色血管内皮细胞或血管内皮细胞簇，是否有血管腔不作为计数微血管的必要条件；不相连的分支血管结构也视为一个独立的微血管。凡管腔大于8个红细胞大小，带有较厚肌层的血管不计数。

四、统计学分析

采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以x±s表示，首先评价是否为正态分布（使用Kolmogorov-Smirnov检验），数据资料呈正态分布时，两组数据间比较采用独立样本t检验；若数据资料不符合正态分布，使用Mann-Whitney检验，检验水准（α）为0.05。

结 果

一、度他雄胺对不同体积前列腺的作用

按照前列腺体积的大小将BPH患者分为3组 ：组1为前列腺体积＜50mL的BPH患者；组2为前列腺体积50mL～80mL的BPH患者；组3为前列腺体积≥80mL的BPH患者。

（一）两组体积＜50mL的BPH患者前列腺内血流参数比较

两组超声血流参数FI、VI、VFI、TBL、BL/g和MVD比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；BL/min 两组比较差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

（二）两组体积50mL～80mL的BPH患者前列腺内血流参数比较

两组VI、TBL、MVD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；VFI、FI、BL/min两组比较差异具统计学意义（P≤0.05，见表2）。

（三）两组体积≥80mL的BPH患者前列腺内血流参数比较

两组FI、BL/min比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与对照组比较，实验组MVD降低，3D-PDU定量指标VI、VFI也明显降低，差异均具有统计学意义（P＜0.01）；与对照组比较，TBL、BL/g减少，差异均具有统计学意义（P＜0.01），见表3。

表2 两组体积50mL～80mL的BPH患者前列腺内血流比较

表3 两组体积≥80mL的BPH患者前列腺内血流参数比较

对不同体积的BPH患者进行分组分析，可以看到超声参数值，术中出血量及MVD仅在前列腺体积≥80mL时，实验组与对照组比较具有统计学差异，对于前列腺体积小于80mL的BPH患者，实验组与对照组比较没有明显的统计学差异。

讨 论

BPH是老年男性的常见疾病，随着我国人口老龄化的到来，BPH的发病率越来越高。目前，TURP手术仍是治疗BPH的金标准，TURP手术适用于中小体积的BPH患者，对大体积BPH，术中出血量过多限制了临床的应用。如何减少TURP术中出血是目前研究的热点。

一、TURP术前短期应用度他雄胺减少前列腺出血的理论基础

雄激素是调控前列腺生长的最重要激素，以睾丸分泌的睾酮为主。睾酮必须经过与前列腺组织细胞核膜结合的5AR转化为DHT之后方能发挥其生物学效应。前列腺增生患者的前列腺组织中5AR活性明显高于正常的前列腺组织，所以产生的DHT增多，引起前列腺体积增大，同时通过刺激血管内皮生长因子的表达，增加前列腺内的血流。非那雄胺可以抑制5ARI-2，已经有大量文献报道，术前应用非那雄胺可以减少切除前列腺标本的MVD，可以减少术中的TBL和BL/g[2]。度他雄胺是一种新的双重5AR，可以同时抑制5ARI-1和5ARI-2，可以抑制超过90%的睾酮转化为DHT，从而抑制由雄激素介导的血管刺激因子，减少前列腺内血管的生成，从理论上讲，度他雄胺应该比非那雄胺有更好的疗效。

二、按前列腺体积进行亚组分析的原因及理论基础

对实验组及对照组病人整体比较，我们发现超声定量参数，术中出血参数及MVD均无明显的统计学差异。

我们在进行超声检查时，发现中小体积前列腺内血流呈细条样，枯枝样，血管数量较少，且血管分支不多，术中出血量较少；大体积前列腺腺体内血流丰富，血管结构呈网状，甚至呈球状，血管数量较多，分支较多，术中出血量较大。我们对术后标本进行CD34免疫组化染色，发现大体积前列腺比中小体积前列腺内微血管的数量明显增多。所以，我们考虑对体积不同的BPH进行亚组分析。

有研究表明非那雄胺在体积大于40mL的BPH才有作用，度他雄胺在体积大于30mL的BPH才有作用[6,7]，前列腺体积对5ARI的作用有很大影响。所以我们按前列腺体积的大小将患者分为3组：小体积组（体积＜50mL），中等体积组（体积50mL～80mL）和大体积组（体积≥80mL），分别对各组进行比较后发现：术前短期应用度他雄胺可以明显减少大体积组（体积≥80mL）BPH患者前列腺内的血流，却对中、小体积组BPH患者无明显疗效。这是什么原因呢？我们尝试从组织学方面做出解释。前列腺体积与临床症状并不一致，临床症状与前列腺组织构成的比例有关：以腺性为主的BPH往往症状较轻，以间质增生为主的BPH症状相对明显[8]。所以间质增生为主的BPH往往在病程早期前列腺较小的阶段就引起严重的症状；腺性增生为主的BPH常常在病程中晚期体积较大时才有明显的尿路梗阻症状。小体积BPH病理检查显示前列腺增生主要以胶原纤维增生为主的间质成分的增生，属于纤维腺肌型增生，组织内的血管结构明显减少。同时前列腺腺体内有效前列腺细胞较少，5AR数量减少，导致5ARI的效果不明显。重量大于50g的中等体积的TURP标本中，没有结节的移行区增加明显[8]，移行区仅表现为正常前列腺结构的增加，这种改变通常不引起前列腺内血运的明显增加。大体积前列腺增生通常是由较多的结节构成，大部分是腺性结节，众所周知，雄激素可以刺激正常前列腺细胞增生，通过刺激血管内皮生长因子而促进血管生成，而血管生成和前列腺体积增大又互相促进，相辅相成。Sugie等[9]研究发现口服5ARI可以通过减小前列腺腺体组织和减少前列腺内微血管数量来治疗前列腺增生，但对前列腺中纤维组织的体积无影响。这从另一方面解释了为什么度他雄胺治疗大体积前列腺增生效果较好。

Pastore等[10]对71例BPH患者术前短期应用度他雄胺6周，明显减少TURP术中出血。Busetto等[11]发现术前短期应用度他雄胺8周后，对于体积＞50mL的前列腺可以减少术中及围手术期出血，而对体积＜50mL的前列腺未见明显差异。Martov等[12]对70例体积大于80ml的BPH患者TURP术前应用度他雄胺1月以上，可以明显减少术中出血量，缩短手术时间。这与我们的研究结果相似。本研究涉及的样本数量较小，尚需进一步的大样本量的研究。

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（2016-10-28收稿）

Short-term pretreatment with dutasteride before TURP: evaluation of prostate vascularity and decreased surgical blood loss in large prostates

Fu Wei1, Cui Jun2, Ren Weidong1＊
1. Department of Ultrasound, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang 110004, China; 2Department of Urology, Shengjing Hospital of China Medical University Corresponding author: Ren Weidong,E-mail:18940258130@163.com

Objective To investigate if short-term treatment with dutasteride before transurethral resection of the prostate (TURP) can reduce intraoperative bleeding. Methods Total of 115 BPH patients were enrolled in the study and randomly divided into two groups such as the control group (receiving nothing) and the experimental group( receiving 0.5mg dutasteride daily for 8 weeks). The vascularization index(VI), flow index(FI), vascularization flow index(VFI) were measured using 3D-PDU. All blood parameters associated with blood loss were obtained during surgery. The microvessel density (MVD) was detected by expression of CD34. Results There were significant differences in MVD, VI, VFI, TBL, BL/g(P＜0.01) in patients with large prostates of ≥80mL between the experinment group and the control group. Conclusion Dutasteride was able to reduce operative bleeding in patients with large prostates (≥80mL) who underwent TURP.

Dutasteride; transurethral resection of prostate; blood loss, surgical

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.04.010

R 697.32

＊通讯作者，E-mail:18940258130@163.com