简析猴B病毒在人类的致死性

李晋文，向志光

(中国医学科学院医学实验动物研究所 北京协和医学院比较医学中心，北京 100021)

研究进展

简析猴B病毒在人类的致死性

李晋文，向志光*

(中国医学科学院医学实验动物研究所 北京协和医学院比较医学中心，北京 100021)

非人灵长类动物与人类具有相似的遗传、解剖和生理结构，广泛应用于生物医学研究。猴B病毒(猴疱疹病毒1型)是一种非人灵长类所携带的人兽共患病原体，当感染其自然宿主恒河猴时没有明显的临床症状，但感染人类时，可引起人类致死性脑炎、脑脊髓炎和神经系统后遗症的发生。本文将简要分析猴B病毒感染人类造成严重后果的原因。

猴B病毒；人类感染

猴B病毒是非人灵长类动物携带的最具潜在危险的人兽共患病毒，可以引起人和猴共患的烈性传染病。猴B病毒又称为猴疱疹病毒1型。属于疱疹病毒科，α疱疹病毒亚科，和人类单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus 1，HSV-1)和人类单纯疱疹病毒2型(herpes simplex virus 2，HSV-2)同为单纯疱疹病毒属的成员[1]。

当猴B病毒感染其自然宿主恒河猴时呈良性经过，不会导致明显的临床症状。其临床表现与HSV-1感染人类相似[2]。其特征性症状是在舌背面和口腔黏膜与皮肤交界的口唇部及口腔内其他部位出现小疱疹，随后疱疹破裂，形成溃疡，表面有纤维素性渗出，而后形成痂皮，常于7～14 d自愈，不留瘢痕。B病毒可长期潜伏在上呼吸道或泌尿生殖器官附近的神经节及组织器官内，经唾液、尿液和生殖器分泌物间歇性排毒[3]。其机制和HSV相似，初次的病毒复制发生在黏膜感染部位，然后由感觉和运动神经末梢摄入，通过轴突运输至感觉神经元中，潜伏在感觉神经节，在潜伏期期间，病毒不再复制。B病毒可以从潜伏状态激活，通过神经元轴索传至黏膜上皮细胞重新复制，复发感染可导致病毒的间歇性释放，社交压力、运输、免疫抑制或新的饲养环境都可以增加病毒再次活化和释放的可能性[4, 5]。B病毒主要经交配、咬伤或抓伤、带毒唾液经损伤的皮肤或黏膜直接传播，也可以通过污染物间接传播[2]。

猴B病毒在某些环境因素和社会因素的影响下，可以跨越物种屏障感染人类。B病毒通过被猴抓伤、咬伤、针头刺伤、笼具刮伤和黏液飞溅等引起人的感染[2, 6]。目前人与人之间的传播仅有一例报道[7]。B病毒感染人类典型的临床经过出现在暴露1～3 d后，出现类似感冒的症状，在暴露部位有水疱损伤，并伴有发热、肌肉痛、疲劳和头痛的症状，其他症状还包括淋巴管炎、恶心、呕吐和腹痛。随着病毒的传播，中枢或外周神经系统也出现感染症状，包括共济失调、过高热、麻痹和躁动。未经治疗的感染者死亡率高达80%，且幸存者也会出现神经后遗症及进一步神经功能的恶化[8, 9]。

猴B病毒和HSV是同源的两种病毒，人类和恒河猴起源于共同的祖先猿类，随着生物进化的进程，两种病毒与各自宿主协同进化。人类和恒河猴处于不同的生态位，二者之间存在天然的环境屏障，在某些自然因素和人为因素的作用下，有可能引起生态位的交叉，导致猴B病毒暴露的风险。猴B病毒只有通过跨越环境屏障，才有可能造成人类的感染，感染后所表现的临床症状和转归则取决于病毒毒力以及宿主和病毒之间的相互作用。

1 环境屏障

限制不同宿主之间的接触机会可能是预防新发病毒性疾病的一条重要途径。动物宿主和人类宿主间的接触是病毒发生宿主转变的先决条件，这一过程受地理、生态和人为等因素的影响。影响宿主物种地理分布的因素：野生动物贸易和物种的引进；狩猎等减少行为分离可以促进病毒在新宿主种群内的传播[10]。人为因素的改变，包括社会和人口因素的变化，如人口增长和旅游等；人类行为，如科学研究等；环境变化，如森林砍伐和农业扩张等都可能促进病毒从动物宿主向人类的传播[11]。19世纪40年代到50年代之间，由于科学研究，动物园濒临灭绝物种的繁殖以及驯养业发展等的需求不断扩大，欧洲和美国引进非人灵长类的数量也不断增加，且引进的非人灵长类主要来源于自然栖息地捕获的野生动物。这种自然干预的行为在满足人类自身发展需求，比如提供科学实验资源等的同时，非人灵长类所携带病原体也导致了流行性疾病的爆发，B病毒感染人类的事例随之开始出现，感染一般发生于操作恒河猴实验的相关科研人员和饲养人员[6, 12, 13]。因此，野生非人灵长类的捕获、引进，科学实验研究这些因素都有可能增加人类和B病毒自然宿主之间的接触机会，从而促发B病毒的宿主转移。

2 病毒毒力的改变

2.1细胞受体和病毒嗜性的影响

病毒嗜性传统意义上是指病毒性疾病所表现出的症状特征。病毒的病理和生理特征决定了病毒的感染特性和疾病的临床表现，每一种病毒都有其独特的病毒嗜性。病毒嗜性取决于宿主和病毒两方面的因素。宿主方面，取决于细胞是否具有特异性的受体；病毒方面，在于其蛋白和宿主相互作用的特异性。

细胞受体作为病毒嗜性最主要的决定因素，表达于不同类型的组织细胞，其分布限制了病毒感染和病毒传播的细胞类型。从生物进化的角度来讲，属于同源病毒的不同病毒都有其特定的可感染宿主，宿主细胞受体的分布决定了同源病毒感染的种属特异性。下面以HSV为例来说明这一过程。HSV进入细胞过程需要糖蛋白B(gB)、D(gD)、H(gH)和L(gL)的参与(见表1)[14]。

gD与对应受体的结合是病毒进入细胞的关键环节。HSV通过gD与细胞表面受体的结合，触发其他病毒糖蛋白的构象改变，从而导致膜融合，病毒进入细胞[15, 16]。HSV和B病毒是同源α疱疹病毒，研究表明，nectin-1也可以介导B病毒糖蛋白和细胞之间的融合，而且，B病毒的高效复制只发生在nectin-1的表达细胞中，说明B病毒只能由nectin-1介导进入细胞。也就是说，nectin-1是B病毒感染的“主导”受体[17]。因此推测，B病毒通过nectin-1的介导进入细胞或许可以解释B病毒能感染人类的原因，nectin-1的分布决定了B病毒与HSV类似的嗜神经特性。但是，介导HSV进入细胞的gD受体疱疹病毒侵入介体(herpes virus entry mediator,HVEM)却不能介导B病毒糖蛋白引起的细胞融合[18, 19]。因此推测，HSV和B病毒均可通过nectin-1的介导进入细胞，很可能是由于二者同源的病毒基因结构，然而，由于HSV和B病毒糖蛋白结合受体的差异性，可能会导致病毒蛋白和同一宿主的相互作用受到影响，从而使B病毒的毒性，嗜性或发病机理发生改变。

表1 参与HSV进入细胞的病毒蛋白和细胞靶点

注：HVEM：肿瘤坏死因子家族的成员；nectins：免疫球蛋白超家族的成员。

Note. HVEM: a member of the tumor necrosis factor (TNF) receptor family. nectins: members of the immune globulin super family.

2.2遗传隔离的作用

不同种属宿主之间的亲缘进化可能是影响病毒宿主转变的一个关键因素。人类和猴起源源于共同的祖先猿猴。猴B病毒自然感染恒河猴、食蟹猴、豚尾猴、日本猕猴，在某些外在因素的影响下，可以传播至人类。尽管如此，宿主之间的接触几率和接触频率对于病毒宿主的转变可能更为重要。据报道，目前人类感染B病毒的案例仅出现在欧洲和美国，国内尚未见B病毒感染人的确切报道，而在中国、印度和东南亚，即恒河猴自然栖息的地区，尽管有一群体从事与恒河猴相关的动物实验工作，或者有过反复暴露(咬伤和抓伤)的经历，但并未有过B病毒感染的报道[20, 21]。因此推测，除B病毒感染未被确定的因素之外，B病毒的宿主转变可能与亚、欧人群之间物种差异有关。由于亚裔人群和恒河猴的生态位距离较近，密切接触的机会较多，因此在进化过程中可能形成了针对B病毒的适应机制，而欧洲人群因不具备这样的条件，最终导致致死性疾病的发生。此外，在其他病毒的研究中也发现，人类组织相容性抗原(human leukocyte antigen，HLA)的种族遗传变异极大地影响宿主对乙肝病毒、丙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的易感性及免疫反应[22-26]，由此推测，不同种族的人群对B病毒易感性可能也存在差异。

病毒在亲缘关系相近(如属内物种之间)的物种之间的传播也可能受到相似病原体的交叉免疫或针对相似病毒病原体的先天免疫抵抗。B病毒和HSV基因组结构相似，氨基酸序列一致性为62.5%，二者病毒蛋白之间存在强烈的抗原抗体交叉反应[27-29]。而调查数据显示，非洲和美洲人类单纯疱疹病毒2型(HSV-2)感染率最高，欧洲西部和南部次之，然后是欧洲和北美北部，亚洲最低，不同地区感染率差异较大。人类单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染率则根据国家，地域和年龄各有不同，平均在50%以上[30-34]。因此推测，针对HSV的抗体可能对B病毒有交叉免疫和免疫抵抗的作用。

2.3免疫应答途径的改变

HSV和人类在协同进化的过程中，病毒和宿主之间的竞争持续存在，但在这一过程中，HSV具有快速进化的优势，从而更好地适应宿主环境。HSV进化出一系列逃逸宿主免疫监视的机制，得以在宿主感觉神经元中长期潜伏感染。然而B病毒跨物种感染人类时，由于不存在类似于HSV和人类的协同进化过程，因此病毒感染诱发机体产生的免疫应答相较HSV而言存在明显差异。

2.3.1 CD8+T细胞介导的细胞免疫应答

CD8+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)是病毒诱导的免疫病理损伤最主要的细胞介质，CTL通过识别细胞表面的MHC-1类分子杀伤靶细胞。而HSV可以通过其基因编码的ICP47蛋白与抗原处理相关转运体(transporter associated with antigen processing，TAP)的结合，抑制抗原肽转运至内质网，从而阻断MHC-抗原肽复合物的形成，下调MHC-1类分子在细胞表面的表达，最终逃避CD8+T细胞的活化，避免适应性免疫系统的识别，逃逸宿主的免疫监视[35, 36]。截然相反的是，研究发现B病毒感染人类包皮成纤维细胞和猕猴肾脏上皮细胞后，MHC-1类分子下调的比例都不超过20%，相对于正常未感染的细胞差异无显著性。导致这一结果的原因是，B病毒基因缺乏与TAP结合的ICP47蛋白的编码序列，因此无法生成ICP47来阻断抗原肽的运输[37]。因而可以得出以下结论：B病毒由于缺乏TAP结合域，故感染细胞后不能通过抑制抗原肽的转运，下调MHC-1类的表达，从而活化CTL细胞，启动CD8+T细胞介导的细胞免疫应答。由此推测，相对于与人类协同进化了数百万年的HSV，B病毒这种异常的免疫调节机制在清除病毒的同时，也对靶细胞进行杀伤和破坏，病毒随着感染细胞的降解而被释放到胞质外，造成B病毒在机体内的进一步传播和蔓延。这可能是B病毒感染人类时引起致死性脑炎、脑脊髓炎和神经后遗症发生的重要因素之一。

2.3.2 针对NK细胞活化的抑制

天然杀伤细胞(NK细胞)在先天性和适应性免疫应答中扮演非常重要的角色，可通过多种途径杀伤靶细胞。当NK细胞识别“丢失自我”的信号，即靶细胞抑制信号减弱时，NK细胞能识别靶细胞而活化。靶细胞通过MHC-1类分子的下调和丢失，一方面阻断CD8+T细胞介导的细胞免疫系统的识别，另一方面打破抑制和活化信号的平衡，从而使NK细胞活化。研究表明，HSV-1感染宿主细胞时，细胞表面MHC-1类分子表达下调，激活NK细胞发挥杀伤作用[38]，限制病毒在细胞内的复制[39]。然而，Furukawa[37]等通过对MHC-1b类分子HLA-E和HLA-G表达情况的观察研究，发现B病毒感染宿主细胞后，HLA-E和HLA-G的表达显著上调。其中，HLA-G可与KIR2DL4抑制型受体结合；而HLA-E与β2微球蛋白的形成相关，可作为配体将MHC-1a类分子前导肽呈递给NK细胞抑制型受体CD94/NKG2A，介导抑制性信号的传导。因此可以得出结论，B病毒通过上调MHC-1b类分子在感染细胞表面的表达，并将靶细胞抑制信号传递给NK细胞，从而抑制NK细胞的活化，这可能是人类感染B病毒时病毒复制和传播不受限制的另外一个重要因素。

此外，HLA-G有七个亚型，在不同的细胞差异表达，除了抑制NK细胞活化外，膜结合亚型HLA-G1、HLA-G2、HLA-G3和HLA-G4参与抑制CTL[40, 41]，可溶性HLA-G5和HLA-G1参与多种免疫抑制机制，如炎性细胞因子的损伤、T细胞、树突状细胞和巨噬细胞的调节[42]和抑制T细胞的趋化作用[43]。这些免疫抑制机制对B病毒在宿主体内的传播和B病毒毒力的增强也有额外的影响。

2.4病毒毒力的遗传决定因素

病毒毒力的强弱和其他病毒一样，取决于病毒基因的结构，病毒基因通过病毒结构蛋白和非结构蛋白的表达以及非编码序列的表达调控病毒毒力。历经数百万年的进化，毒力基因被不断整合和调整，以促进病毒在宿主环境中的适应，从而造成B病毒和HSV之间以及B病毒不同基因型之间的遗传差异。

研究通过对恒河猴体内分离得到的B病毒(E2490株)完整DNA序列测序分析，确定其总基因组长度为156 789 bp，(G+C)含量为74.5%，具有α疱疹病毒全部的基因组结构特征。在鉴定出的74个基因中，其编码蛋白除一个外均发现与已知的HSV氨基酸序列同源，B病毒和HSV氨基酸一致性从26.6%(US5)到87.7%(UL15)不等，但B病毒缺乏HSVγ34.5基因的同源物。HSVγ34.5基因编码一种神经毒性因子ICP34.5，后者具有至少两种已知的功能：一种功能是通过改变蛋白磷酸酶1的活性，使其失去对翻译起始因子eIF2的脱磷酸作用，从而抑制蛋白激酶R的抗病毒作用；另一种功能是使病毒能在外周和中枢神经系统神经元细胞内复制[44]。从猕猴和人体分离到的其他两个病毒株也证实了这个基因的缺失[45, 46]。由此推测，B病毒可能由于ICP34.5的缺乏，使其不能在神经元中高效复制并逃逸免疫系统的监视，从而表现为病毒毒力的增强。

此外，目前发现B病毒存在三种不同的基因型，即(1)恒河猴和日本猕猴分离株；(2)食蟹猴分离株；(3)豚尾猴分离株，且三种基因型与起源地直接相关[47]。这项研究已经被后续研究所证实[48, 49]。目前为止，发现只有从恒河猴分离的毒株感染人类时可致死，而其他分离株尚未发现感染致死的事例。因此推测，来源于不同地区不同猕猴种类的B病毒与各自相应宿主协同进化过程中，毒株基因结构可能在逐渐发生变化，基因编码的跨膜相关蛋白以及与毒力相关的蛋白结构和分布也随之出现差异，故而病毒基因结构的变异可能也是影响病毒毒力的因素之一。

由于非人灵长类在生物医学研究中的广泛应用，人类感染B病毒的潜在风险成为威胁人类健康的重要因素。为了控制B病毒在人类中的感染，预防B病毒的跨物种传播，避免新的病毒性疾病的流行，我们应当深入了解B病毒生物特性、结构和影响其跨越物种感染人类的多种因素，并做出相应对策，包括改进传统的检测方法、开发有效的疫苗和抗病毒药物等。除此之外，我们还应该积极采取传统的感染控制措施，包括对恒河猴进行健康监测和定期检疫；在筛查、检疫和实验期间，按动物福利的要求合理饲养动物；对实验人员进行技术培训和生物安全教育，尽可能完善安全措施，暴露感染后妥善处理并及时报告，正确使用防护设备等；在饲养过程中，发现感染或可疑感染需进行隔离等。还有一些辅助性策略，诸如降低人类对自然界的人为改变等。

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AglanceatthelethalityofmonkeyBvirusinhumans

Li Jin-wen， XIANG Zhi-guang*

(Institute of Laboratory Animal Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College (PUMC), Beijing 100021, China)

Nonhuman primates are widely used in biomedical researches because of their genetic, anatomical and physiological similarities to humans. As a zoonotic pathogen, the monkey B virus (Cercopithecineherpesvirus1) does not cause serious symptoms when it infects its natural host, macaques. However, this pathogen can result in lethal encephalitis, encephalomyelitis and neurological sequelae when it infects humans. This article will briefly discuss the reasons why the monkey B virus causes such serious consequences in humans.

Monkey B virus; Human infection

R-33

A

1671-7856(2017) 09-0098-06

10.3969.j.issn.1671-7856.2017.09.019

2016-11-14

李晋文(1990-)，女，硕士研究生，研究方向：实验动物质量控制。E-mail: elberra_ljw@163.com

向志光(1980-)，男，副研究员，免疫学博士，研究方向：实验动物质量控制。E-mail: xiangzhg@yahoo.com