益气补肾颗粒联合西药治疗重症肌无力30例*

钱仁义，关运祥

(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

·临床研究·

益气补肾颗粒联合西药治疗重症肌无力30例*

钱仁义，关运祥

(河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000)

目的：观察益气补肾颗粒联合西药对重症肌无力患者的临床疗效和对外周血T淋巴细胞亚群及细胞因子IFN-Y、IL-4、TNF-a水平的影响。方法：选择60例重症肌无力患者，按1∶1的比例随机分为两组。对照组给予强的松(由安徽金太阳生化药业有限公司生产，国药准字H34021846))加溴吡斯的明(由上海中西三维药业有限公司生产,国药准字H31020867)；治疗组在对照组的治疗基础上给予益气补肾颗粒(人参、黄芪、陈皮、炒白术、黄芩、桑寄生、女贞子、赤芍)。两组均治疗12周后判定疗效。结果：QMG、Busch生活质量量表总分、中医证候评分、临床疗效总体评价、中医症状总体疗效、CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平，IL-4、TNF-a、IFN-r水平对比，治疗后治疗组优于对照组(P<0.05，P<0.01)。结果：益气补肾颗粒联合西药治疗重症肌无力疗效确切。

重症肌无力/中西医结合疗法；益气补肾颗粒/治疗应用；临床疗效；外周血T淋巴细胞亚群；细胞因子

重症肌无力(myasthenia gravis,MG)隶属于自身免疫性疾病，发病年龄范围广，20～40岁的高峰女性多见，40～60岁的高峰男性多见。其发病主要参与因素有乙酰胆碱受体抗体、细胞免疫、补体，重点病及神经-肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体。特点为多并发症，高病死率，主要病及骨骼肌等器官, 重者病及呼吸肌致呼吸衰竭死亡[1]。目前中医学与西医学治疗MG各有优势，而中西医结合对于MG的疗效值得探索。2014年1月—2016年10月，笔者采用益气补肾颗粒联合西药治疗重症肌无力30例，总结报道如下。

1 一般资料

选择河南中医药大学第一附属医院住院部及门诊收治的重症肌无力患者60例，按1∶1的比例随机分为治疗组和对照组。两组一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组一般资料对比

2 诊断标准

2.1 西医诊断标准

按照《神经病学》[2]和《中国重症肌无力诊断和治疗指南》[3]的标准。Ⅰ型：临床、电生理只病及眼外肌。Ⅱ型：多累及四肢等多组肌群。Ⅱa型：四肢肌群、尤其是眼外肌轻度受损,累及构音、咀嚼、吞咽。Ⅱb型：四肢、眼外肌中度受损,常累及构音、咀嚼、吞咽。Ⅲ型：起病急,进展较快,数周或数月多致球麻痹,0.5 a内多致呼吸肌麻痹。Ⅳ型：隐匿起病,进展较慢。2 a内多逐渐由I、IIA,IIB型进行至球麻痹、呼吸肌麻痹。V型：起病0.5 a致肌萎缩。

2.2 中医诊断标准

按照参考文献[4]的标准。证属脾肾虚损型。主证：眼睑下垂，视歧，易疲劳，吞咽、咀嚼、构音障碍。次证：体倦，腰膝酸软，纳减，胸闷气短，便溏、便秘。舌脉：舌淡红，或暗，体胖大，或有齿痕，苔薄白，或少苔，脉沉细。多于1个主症、1个次症，或合并舌苔脉象即可确诊。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

符合以上诊断标准的患者。年龄14～75岁,改良OssermanⅠ型、Ⅱa型、Ⅱb型，就诊前未使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物者或已停用上述药物1个月以上者；自愿签署知情同意书并配合者。

3.2 排除病例标准

①有家族性、先天性、药物性MG的患者；②胸腺已经切除、1个月内用丙种球蛋白、血浆置换、参加其他药物临床试验者；③妊娠及哺乳期、过敏体质、糖皮质激素应用禁忌症者；④同时有心、肝、肾、血液系统等疾病、精神病患者。

4 脱落病例标准

①症状加重者、严重不良事件者；②患者拒绝继续；③用其他影响疗效的药。脱落病例处理：按临床流行病学数据处理，采用ITT分析。

5 研究病历的终止原则

严重试验方案制问题、安全性、药效太差者予以终止。

6 治疗方法

对照组给予强的松(由安徽金太阳生化药业有限公司生产，国药准字H34021846)：首次服用1 mg/kg，1次/d，待症状好转时可逐渐减量至相对低的维持量(隔日口服5～15 mg/d)。加溴吡斯的明(由上海中西三维药业有限公司生产，国药准字H31020867)。60 mg/次，4次/d，可根据病人确定具体剂量。若患者有吞咽困难，可于餐前30 min口服；如晨起行动无力，起床前服长效溴吡斯的明80 mg。治疗过程中的减药方案：强的松首剂量服用4周后若病情控制，可以考虑减药，每次5 mg，2周1次；当减至20 mg时，维持4周后，再每4周减5 mg。溴吡斯的明首剂量服用4周，若病情控制，可以考虑减药，每次5 mg，2周1次。治疗组在对照组的治疗基础上给予益气补肾颗粒，药物组成：人参15 g，黄芪30 g，陈皮15 g，(炒)白术30 g，黄芩12 g，桑寄生30 g，女贞子30 g，赤芍12 g。1 d 1剂，分2次服用。两组均治疗12周后判定疗效。

7 观测指标及方法

7.1 淋巴细胞亚群测定

包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。用Simultest IMK Plus试剂盒(BD公司)及流式细胞仪(美国BD FACS Calibur)，治疗前、后各测试1次。

7.2 外周血细胞因子水平测定

患者治疗前、后次日晨7：00空腹抽静脉血3ml于空采血管，轻轻摇匀。用ELISA技术测定外周血细胞因子IFN-Y、IL-4、TNF-a水平。

7.3 临床疗效评分

QMG量表评分[5]、Busch 生活质量量表评分[6]、中医证候量表评分。

8 疗效判定标准

8.1 重症肌无力评分标准

MG定量评分表(QMG量表)的标准评价(由2000年美国重症肌无力协会(MGFA)提出)，及《神经免疫学》[5]中关于重症肌无力临床相对记分标准。痊愈：临床相对评分≥95%。基本痊愈：95%>临床相对评分≥80%。显效：80%>临床相对评分≥50%。好转：50%>临床相对评分≥25%。无效：临床相对评分<25%。临床相对计分=(治疗前临床绝对评分-治疗后临床绝对评分)/治疗前临床绝对评分×100%。

8.2 生活质量评分标准

按照Busch改良生活质量量表[6]的评分标准。比较治疗前后生活质量的体力功能、角色功能、认知功能、情感功能、社会功能6个生命力评分水平的变化，以评价MG患者的生活质量。

8.3 中医证候疗效评定标准

按照《延缓衰老中药的筛选和临床观察》[7]的标准。显效：判定值>2/3。有效：1/3<判定值<2/3。无效：判定值<1/3。疗效判定值=(疗前分值一疗后分值)/疗前分值。痊愈：判定值≥l。

9 统计学方法

10 结 果

10.1 脱落病例

共脱落3例病人，对照组1例用药后肌无力症状加重，1例失去联系方式；治疗组1例用药后出现肌无力症状加重，此3例患者资料不纳入本次统计中。

10.2 两组治疗前后QMG评分、Busch生活质量量表评分、中医证候评分对比

见表2。

表2 两组治疗前后QMG评分、Busch生活质量量表评分、中医证候评分对比 分，

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，#P<0.05，##P<0.01。

10.3 两组疗效对比

见表3。两组对比，经Ridit分析，u=2.40，P<0.05，差别有统计学意义。

表3 两组疗效对比

10.4 两组中医症状疗效

见表4。两组对比，经Ridit分析，u=2.357，P<0.05，差别有统计学意义。

表4 两组疗效对比

10.5 两组治疗前后CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平对比

见表5。

表5 治疗前后两组CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平对比

注：与同组治疗前对比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后对比，#P<0.05，##P<0.01。

10.6 两组治疗前后IL-4、TNF-a、IFN-r对比

见表6。

表6 两组治疗前后IL-4、TNF-α、IFN-γ对比

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01。

11 讨 论

重症肌无力属于中医学“痿症”范畴，病在肌肉，密关脾肾。病机根本为脾肾虚损，兼夹血瘀。脾是后天生长的根本、化生气血津液的来源，运化水谷精微，营养肌肉；若脾损，则肌肉失养而无力。肾是先天根本,藏精,主骨、生髓,促进机体发育,可影响免疫，肾精气充足,促进生长发育，若肾精亏损殃及脏腑,则骨髓失养致骨骼无力。如果先后天受损,肾阳亏虚殃及脾阳,不能正常运化水谷精微,筋脉肌肉失养而肢体无力。再者肾精肝血同源,肾精亏致肝血亏，筋膜失养，活动后肌无力加重。总之，MG病机为先天禀赋不足、后天失养，致脾肾亏虚为主，且临床从脾肾亏虚论治MG已取得良效。

益气补肾颗粒是笔者治疗MG自拟经验方，君药人参补肾中精气；黄芪、陈皮、白术、桑寄生、女贞子为臣；黄芪补气、升举阳气，与人参君臣相用，使气旺血行、肌力强健；陈皮、白术健脾气、升清气，脾气健则肌肉强；臣药桑寄生、女贞子补益肝肾、强筋骨；佐药黄芩去人参、黄芪之热；赤芍活血散瘀。君臣佐使共奏益气补肾、扶阳升清之效，充分体现重症肌无力脾肾亏虚的病机及健脾益气补肾的学术思想。

CD4+T淋巴细胞亚群含CD4+CD45RA+抑制细胞诱导亚群及CD4+CDRO+/CD4+CD29+辅助细胞诱导亚群，CD4+CD45RA+诱导CD8+T抑制细胞产生抑制B淋巴细胞作用，若减少，B淋巴细胞功能相对亢进，辅助性细胞增多，其包含CD4+CDRO+/CD4+CD29+辅助细胞诱导亚群，CD4+CD29+辅助B淋巴细胞合成免疫球蛋白，升高B淋巴细胞免疫球蛋白水平，致MG发病。有报道[8]表明：MG病情加重时CD8+下降,CD4+/CD8+升高,故CD4+/CD8+可作为MG免疫情况的反映指标。外周TNF可加快胸腺细胞增殖、活化，中枢TNF损害神经元、加重MG的中枢损害症状。研究[9]发现：IFN-γ、IL-4在EAMG模型组中增高,经免疫耐受治疗后降低,而TGF-β在EAMG模型组中下降,经免疫耐受治疗后水平升高,提示IFN-γ及IL-4可促进MG发病。ZHANG L等发现在电鳗AChR 第1次免疫后,给小鼠注射RelB-基因沉默的骨髓树突状细胞,EA-MG模型小鼠发生率降低、肌无力症状减轻、IFN-γ产生减少[10]。

本研究显示：益气补肾颗粒治疗MG疗效明显，可能的免疫机制是降低CD4+、CD4+/CD8+比值、IL-4、TNF-α、IFN-γ水平及升高CD3+、CD8+水平。由于影响MG发病的细胞及细胞因子种类较多，下一步需对更多样本量、更长试验周期进行观察。

12 参考文献

[1]杜闻博，敖强.重症肌无力治疗进展.实用心脑肺血管病杂志，2012，20(4)：766-767.

[2]王维治等神经病学[M].北京人民卫生出版社，2013：1526.

[3]中华医学会神经病学分会神经免疫学组，中国疫学会神经免疫学分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南2015[J].中华神经科杂志，2015，48(11)：934-940.

[4]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京：南京大学出版社，1994.

[5]许贤豪.神经免疫学[M].武汉：湖北科学技术出版社，2000：101-155.

[6]薛志强.成人重症肌无力胸腺切除术后远期生活质量评价[J].第三军医大学学报，2004，26(9)：817-818.

[7]周文泉.延缓衰老中药的筛选规程和临床观察规范.中西医结合杂志[J].1986 ,6(11)：682-684 .

[8]魏秀丽，黄志，李欣，等.Foxp3基因及调节性T细胞在重症肌无力被动转移幼鼠发病中的作用机制[J].第三军医大学学报，2010，32(4)：353-356.

[9]徐秀娟，黄志.重症肌无力被动转移幼鼠的黏膜免疫耐受研究[J].中华儿科杂志，2008，46(5)：366-369.

[10]ZHANG L, LIU J, WANG H, et al.Double filtration plasmapheresis benefits Myasth-enia gravis patients through an immunomodulatory action[J].J Clin Neurosci,2014,21(9): 1570-1574.

1001-6910(2017)09-0016-04

R746.1

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钱仁义(1964-)，男(回族)，河南郑州人，主任医师，教授，从事中西医结合防治重症肌无力等神经系统疾病中西医防治的研究。

2017-05-03；

2017-08-10

(编辑 田晨辉)

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.09.07

关运祥，副主任医师，gyx77325@126.com

河南省教育厅科学研究计划项目(15A360001)