活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性Meta分析*

2017-09-23闫蔷薇王至婉

中医研究 2017年9期

关键词：肺纤维化特发性异质性

闫蔷薇，王至婉

(1.河南中医药大学，河南郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南郑州 450000)

·文献研究·

活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性Meta分析*

闫蔷薇1，王至婉2

(1.河南中医药大学，河南郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南郑州 450000)

目的：评价活血化瘀中药治疗特发性肺纤维化的有效性和安全性。方法：采用计算机检索PubMed文献数据库、中国生物医学文献数据库(CBM )、中文期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库(VIP)相关文献，收集活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的临床随机对照试验(RCT)，按Cochrane系统评价方法，对纳入RCT进行方法学质量评价，并采用Review Man age 5.3软件进行Meta分析。结果：符合纳入标准的RCT共10项(652例)。活血化瘀方治疗特发性肺纤维化有一定疗效，表现在其能够缓解咳嗽[MD=-0.72，95%CI(-1.05，-0.39)]、咳痰[MD=-0.38，95%CI(-0.68，-0.08)]、气喘[MD=-0.68，95%CI(-0.89，-0.47)]症状，提高肺总量(TLC)[SMD=0.47，95%CI(0.25，0.69)]、一氧化碳弥散量(DLCO)[SMD=0.90，95%CI(0.04，1.76)]，改善圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分[MD=-4.74，95%CI(-9.14，-0.35)]，提高血氧分压(PaO2)[MD=5.54，95%CI(2.40，8.69)]，改善肺部影像[RR=1.55，95%CI(1.18，2.04)]，降低不良反应发生率较少[MD=0.33，95%CI(0.16，0.68)]。结论：活血化瘀方治疗特发性肺纤维化较激素治疗有较好疗效，可改善临床症状、提高肺功能、改善呼吸困难、提高血氧分压、改善肺部影像、减少不良反应等。然而，由于纳入特发性肺纤维化系统评价的RCT方法学质量较低，存在发表偏倚、样本量少等问题，因此，对于活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的总体疗效还有待进一步评价和验证

特发性肺纤维化/中医药疗法；活血化瘀方/治疗应用；Meta分析；文献研究

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种特殊的无明显原因的发生于成人的慢性进行性纤维化性间质性肺疾病[1]，死亡率高，并发症多。目前，西医治疗尚未有特效药物，常使用激素，副作用大。大多数学者认为：瘀血在肺纤维化的形成中起着重要作用。周学海[2]在《读医随笔·论咳嗽》中认为此病是因肺燥热、脾湿热日久导致液竭血沸而形成，提出治疗宜清热宣郁、养液行瘀。有学者[3]认为：活血化瘀中药可以调控免疫反应，提高动脉血氧分压，改善肺微循环，促进药物吸收。由此可见，活血化瘀方治疗特发性肺纤维化有一定疗效。然而，目前对于活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的临床试验尚未得到系统评价。因此，笔者将活血化瘀方作为干预措施，采用循证医学的方法，与激素治疗特发性肺纤维化的临床随机对照试验(RCT)进行对比，对活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的有效性及安全性进行客观评价，报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源

检索PubMed文献数据库、中国生物医学文献数据库(CBM )、中文期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库(VIP)相关文献。中文检索词：①特发性肺纤维化；②中医。英文检索词：Idiopathic Fibrosis of the Lungand TCM(Traditional Chinese Medicine)。检索时限截止至2016年12月。

1.2 评价与筛选方法

①根据纳入标准和排除标准筛查文献，排除不合格文献；②对合格文献进行进一步筛选，若有相同文献，仅选取质量较高的文献。

1.3 纳入标准

①年龄>18岁；②明确诊断为特发性肺纤维化；③符合《特发性肺纤维化诊断和治疗指南》[5]中特发性肺纤维化的诊断标准。

1.4 质量评价标准

由2名研究员独立检索并从中提取资料；意见不一致时，2名研究员通过讨论解决。文献质量评价按照系统评价手册5.3版关于RCT的质量评价标准进行：5个；是否采用盲法；是否存在其他偏倚；是否做到分配隐藏；随机方法是否正确；有无失访或退出。质量评价标准分为3级：A级为所有质量标准均满足；B级为其中任何1条或多条质量评价标准仅部分满足；C级为其中任何1条或多条质量评价标准完全不满足。

1.5 资料处理及数据分析方法

采用Review Manage 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)及95%可信区间(confidence interval,CI)表示；连续变量资料统计学方法采用均数差(mean difference,MD)及95%CI进行表示；同一结局指标若测量单位不同，采用标准化均数差(standardized mean difference,SMD)及95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性检验采用I2检验分析：若各研究间不具有异质性时(P>0.1,I2<50%)，采用固定效应模型进行合并分析；若各研究间具有异质性时(P≤0.1,I2≥50%)，采用随机效应模型进行合并分析。

2 结果

2.1 纳入RCT的质量与特征

2.1.1 纳入RCT的特征

共检索出498篇文献，其中有446篇在阅读题目及摘要后予以排除。对52篇文献继续筛选，排除非随机对照试验后，最终纳入10项RCT，共计652例特发性肺纤维化患者，其中338例采用了活血化瘀方治疗。10项RCT均为活血化瘀方治疗与激素治疗进行对照。见表1。

表1 纳入RCT的基本特征

注：①总有效率；②咳嗽；③咳痰；④气喘；⑤圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分；⑥血氧分压(PaO2)；⑦肺总量(TLC)；⑧一氧化碳弥散量(DLCO)；⑨不良反应率；⑩胸部CT改善率。

2.1.2 纳入RCT的质量

10项RCT中，采用随机数字表法的有5项；采用随机平行对照法有1项；有4项只提到按照随机方法或随机原则进行分组，未提及具体随机方法。所纳入的10项RCT中，治疗组和对照组的一般资料(包括性别、年龄、病程等)对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。10项RCT的方法学质量均较低，按照Cochrane标准属于C级。

2.1.3 发表偏倚

本研究共纳入10项RCT，以总有效率为例，采用漏斗图分析发表偏倚，见图1。结果表明：研究分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大，考虑与纳入试验的样本量少或方法学质量低下等有关。

图1 发表偏倚图(以总有效率为例)

3 结果分析

见表2。

表2 纳入RCT的结局指标

3.1 有效率

有9项RCT[5,7-14]提及有效率，由于此9项RCT的干预措施(活血化瘀方)均建立在激素治疗的基础上，故对其结果进行合并，见图2。图2显示：合并后，治疗组有效例数为290例，对照组有效例数为266例，经异质性检验(χ2=4.12，I2=0%，P=0.85)，选用固定效应模型进行Meta分析，合并后的效应量相对危险系数(RR合并)为1.50，95%CI为(1.31，1.70)，差别有统计学意义(P<0.01)。表明：活血化瘀方治疗特发性肺纤维化效果优于激素治疗。

图2 活血化瘀方对比激素治疗特发性肺纤维化的总有效率

3.2 临床症状

有4项RCT[5,7,11,14]提及咳嗽情况，经异质性检验，选用随机效应模型(random)进行Meta分析，结果合并后的效应量[MD=-0.72，95%CI(-1.05，-0.39)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可缓解咳嗽症状；有2项RCT[7,11]提及咳痰情况，经异质性检验，采用固定效应模型(fixed)进行Meta分析，结果合并后的效应量[MD=-0.38，95%CI(-0.68，-0.08)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可减少咳痰次数；有4项RCT[5,7,11,14]提及气喘情况，经异质性检验，采用固定效应模型(fixed)进行Meta分析，结果合并后的效应量[MD=-0.68，95%CI(-0.89，-0.47)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可明显缓解气喘症状。

3.3 肺功能

有5项RCT[5,7,9,10,14]提及TLC情况，经异质性检验，采用固定效应模型(fixed)进行Meta分析，结果合并后的效应量[SMD=0.47，95%CI(0.25，0.69)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可提高肺总量(TLC)；有5项RCT[7,8,10,13,14]提及DLCO情况，经异质性检验，选用随机效应模型(random)进行Meta分析，结果合并后的效应量[SMD=0.90，95%CI(0.04，1.76)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可提高肺弥散功能。

3.4 SGRQ评分

有3项RCT[6,11,12]提及SGRQ评分情况，经异质性检验，采用固定效应模型(fixed)进行Meta分析，结果合并后的效应量[MD=-4.74，95%CI(-9.14，-0.35)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可改善呼吸困难，提高生活质量。

3.5 血气分析

有6项RCT[7,8,10,11,13,14]提及PaO2情况，经异质性检验，选用随机效应模型(random)进行Meta分析，结果合并后的效应量[MD=5.54，95%CI(2.40，8.69)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可提高血氧分压。

3.6 胸部影象学改善率

有2项RCT[7,14]提及胸部影响改善情况，经异质性检验，选用固定效应模型(fixed)进行Meta分析，结果合并后的效应量[RR=1.55，95%CI(1.18，2.04)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化可改善肺部影像。

3.7 不良反应

有3项RCT[8,11,14]提及不良反应情况，经异质性检验，选用固定效应模型(fixed)进行Meta分析，结果合并后的效应量[MD=0.33，95%CI(0.16，0.68)]差别有统计学意义(P<0.05)，表明活血化瘀方治疗特发性肺纤维化不良反应发生率较少。见图3。

图3 活血化瘀方与激素治疗特发性肺纤维化的不良反应发生率对比图

4 讨论

特发性肺纤维化目前病因不明，尚无特效治疗药物，病情进展快，病死率高。然而，本研究所选文献中只有1项RCT[14]报道了死亡病例。因此，这些试验在病例的选择和结局指标方面不能排除存在偏倚。

有关特发性肺纤维化的疗效评价指标中，终点指标主要为病死率，但是在本研究中，病死率仅有1项RCT[14]提及。现有临床RCT观察的结局主要是临床症状、肺功能、血气分析、生活质量及影像学，即替代结局。特发性肺纤维化有一个重要的体征，即肺部Velcro啰音，但本研究纳入的RCT均未提及。本研究所纳入的RCT提及结果指标包含有效率，咳嗽、咳痰、气喘等症状，以及肺功能、血气分析等。虽然这些RCT试图从以上方面来反映和突出活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的疗效，但未形成体系，并且由于资料报道标准不统一，临床结局指标并不能完全反映出特发性肺纤维化的临床特征，因此，活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的疗效还有待进一步评价。

本研究结果显示：活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的总体疗效较单纯使用激素差别有统计学意义(P<0.05)。表明：活血化瘀方在改善临床症状、提高PaO2、提高肺功能(TLC、DLCO)、改善呼吸困难(SGFQ评分)方面有一定优势。然而，特发性肺纤维化具有进展快、病死率高的特点，但是本研究仅有1项RCT[14]提出有死亡病例，影响了结果的可靠性；仅有3项RCT[8，11，14]提及了治疗后的不良反应，但是对此并未进行具体分析，不知是何原因引起的不良反应，缺乏临床说服力。

中医药治疗特发性肺纤维化已经有数千年的历史，近年来用于治疗特发性肺纤维化的中药也不在少数，临床多采用中西医结合治疗该病。然而，对于中医药治疗特发性肺纤维化的RCT报道较少。本研究所选文献中采用的治疗方法均有一定作用，但活血化瘀方在改善临床症状、提高血氧分压、改善呼吸困难、提高肺功能、改善肺部影像、降低不良反应发生率等方面具有更好的优势。由于纳入特发性肺纤维化系统评价的RCT方法学质量较低，存在发表偏倚、样本量少等问题，因此，对于活血化瘀方治疗特发性肺纤维化的总体疗效还有待进一步评价和验证。

此外，今后中医药治疗特发性肺纤维化的研究还应该从以下方面展开：①由于特发性肺纤维化病情进展快，且临床无有效治疗方法，完全双盲、隐藏很难做到，故临床研究不能局限于RCT，应探索多种统计研究方法，如真实世界的研究方法； ②采用国际认可的诊断标准；③制订中医药治疗特发性肺纤维化的疗效评价标准，选择终点结局如病死率或有意义的次要结局如肺部Velcro啰音、并发症、生活质量等，评价中医药的疗效。

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