基于婴儿期日龄分期的新生儿后期新概念

基于婴儿期日龄分期的新生儿后期新概念多中心协作组：陈 龙 李 婕 王 燕 候建明 闫 军 王君霞 何志慧 谭书江 蒲向阳 任小玲 陈 静 蒋守福 易 彬 朱 琼 马 娟 汪 丽 唐仕芳 赵锦宁 李宛卫 李 霞 吴 芳 龚 放 曾毅文 莫运波 谭 秋 胡 玲 叶海燕 郭林梅 李彦莉 陈远春姜小华 邓胜勇 魏贵玉 王 英0 潘 洪0 王成秀 陈 聪 徐瑞峰 史 源,

·论著·

基于婴儿期日龄分期的新生儿后期新概念

基于婴儿期日龄分期的新生儿后期新概念多中心协作组：陈 龙1,16李 婕2,16王 燕3,16候建明4,16闫 军5,16王君霞6,16何志慧7,16谭书江8,16蒲向阳9,16任小玲10,16陈 静11,16蒋守福12,16易 彬13,16朱 琼14,16马 娟1汪 丽1唐仕芳1赵锦宁1李宛卫1李 霞1吴 芳1龚 放3曾毅文3莫运波4谭 秋4胡 玲5叶海燕5郭林梅6李彦莉7陈远春8姜小华8邓胜勇9魏贵玉9王 英10潘 洪10王成秀11陈 聪11徐瑞峰13史 源1,15

目的 通过调查新生儿期(0～28 d)、新生儿后期(～100 d)和改良婴儿期(～1岁)病死率和死因谱，为新生儿后期新概念提供初步的临床证据支持。方法 在中国西部新生儿协作网采用整群随机抽样方法抽取14家医院，采用回顾性横断面调查方法，采集14家医院2004年1月至2013年12月住院婴儿新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期的第一出院的或病死的诊断。结果 在10年期间，共有155 463例住院婴儿进入本文分析，死亡959例，病死率为6.16‰；新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期病死率分别为10.1‰、6.9‰和2.6‰，新生儿后期与新生儿期和改良婴儿期差异均有统计学意义。新生儿期632例死亡病例中前6个死亡原因依次为新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、先天心脏病(CHD)、早产相关疾病(PAD)、婴儿猝死综合征(SIDS)和肺炎，新生儿后期148例死亡病例中前6个死亡原因依次为肺炎、CHD、PAD、腹泻、SIDS和维生素K1缺乏，改良婴儿期188例死亡病例中前6个死亡原因依次为肺炎、CHD、意外伤害、SIDS、PAD和腹泻。新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期同时出现的死因性疾病PAD、肺炎、SIDS和CHD，病死率最高是新生儿后期(P<0.001)。结论 在未校正胎龄和喂养方式混杂因素的情况下，新生儿后期疾病病死率及其病因具有特殊性，可能具有特别的临床意义。

新生儿期； 新生儿后期； 改良婴儿期； 早产相关性疾病； 先天性心脏病

基于人群的流行病学研究表明，早产和生命早期的生长发育与成年期的健康状况和疾病存在明显相关性，生命早期及时有效的干预能够使早产/危重新生儿获益并改善其成年期的生命质量[1]。目前常将继新生儿之后的生命早期阶段称为小婴儿，但是其确切期限不明确；重要的是，对于影响小婴儿生长发育的因素仍然知之甚少。本研究团队此前建议将28～100 d划分为新生儿后期[2]，其主要特征有待进一步挖掘，本文以回顾性横断面调查作为研究设计方案，在中国西部的新生儿协作网中以整群分层随机抽样方法产生调查医院，根据本文划定的新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期的界限，以住院婴儿出院或病死为结局，以出院病史第一诊断为疾病诊断，调查病死率和死因谱。

1 方法

1.1 调查医院的抽样 调查抽样医院来源于中国西部新生儿协作网(72家医院)，其中二级医院30家，三级医院18家，一级医院12家，私立医院12家。一级医院危重症均转送上级医院，私立医院仅有妇产科而无儿科病房，故在整群随机抽样前先被排除。在二、三级医院以3∶1的比例进行分层随机抽样。

1.2 婴儿期的定义 本文以出生至28 d为新生儿期，～100 d为新生儿后期，～1岁为改良婴儿期，出生至1岁为婴儿期。

1.3 疾病诊断标准及其相关定义 ①鉴于中国西部新生儿协作网成立于2012年，本文为回顾性采集晚近10年的婴儿住院病史，并以出院的第一诊断作为疾病诊断，需要说明的是，不同医院的疾病诊断没有进行统一标准化。②中国儿科普遍接受WHO纯母乳喂养的定义[3]，即出生6个月内不添加辅食为完全母乳喂养。③本文中早产相关疾病(PAD)包括早产儿脑病、早产儿视网膜病(ROP)、出血坏死性肠炎(NEC)和支气管肺发育不良(BPD)。

1.4 出院死因的判断 在本院住院死亡的病例，或经医生判断病情预后不好家属主动放弃治疗的病例，以出院病史中的第一诊断作为死因诊断。

1.5 病例纳入和排除标准 2004年1月1日至2013年12月31日新生儿至1岁的住院婴儿，需要说明的是，入院时<1岁则入组。多次入院婴儿仅截取第1次住院数据。

1.6 一般资料的采集方法 ①入院年龄、性别、胎龄、出生体重、生产方式和喂养方式，②病历中出院的第一疾病诊断，③医院级别。

1.7 统计学方法 数据录入方法为双人单次数据录入。统计学分析采用SPSS16.0软件，计量资料采用均值±标准差表示，方差分析用于比较组间的差异性，两两比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抽样结果 依据抽样原则，二级医院10家和三级医院6家被抽中，其中1家二级医院无法提供10年完整的临床数据，1家三级医院拒绝参与调查。14家医院作为本研究调查医院，155 463例婴儿进入本文分析，死亡或经医生判断病情预后不好家属主动放弃治疗的婴儿959例，三级医院死亡婴儿：第三军医大学大坪医院儿科145例，重庆医科大学第一附属医院妇产科33例，解放军兰州总医院25例，重庆市第五人民医院儿科72例，重庆市第九人民医院儿科45例；二级医院死亡婴儿：重庆医科大学附属永川医院儿科90例，三峡中心医院儿童分院118例，重庆市九龙坡区人民医院儿科75例，重庆市涪陵区中心医院儿科79例，重庆市黔江区中心医院儿科86例，重庆市綦江区中心医院儿科85例，重庆市铜梁区人民医院儿科18例，重庆市合川区妇幼保健院46例，甘肃省妇幼保健院42例。

2.2 基线情况 表1 显示，死亡或经医生判断病情预后不好家属主动放弃治疗的病例按不同年龄划分的基线资料，新生儿后期与新生儿期胎龄<37周、女婴、顺产和母乳喂养差异均有统计学意义，新生儿后期与改良婴儿期、改良婴儿期与婴儿期所有基线项目差异均有统计学意义，新生儿后期与婴儿期除出生体重>4 000 g、胎龄～42周外差异均有统计学意义。

表1 死亡出院婴儿不同年龄划分的基线资料 [n(%)]

2.3 病死率 婴儿期、新生儿期、新生儿后期和改良新生儿期病死率分别为为6.16‰ (959/155 463)、10.09‰ (623/61 729)、6.93‰ (148/21 330)和2.60‰ (188/72 404)。新生儿后期与新生儿期和改良婴儿期病死率差异均有统计学意义(χ2=16.857，P<0.001；χ2=86.144，P<0.001)；改良婴儿期与婴儿期病死率差异有统计学意义(χ2=142.757，P<0.001)；新生儿后期与婴儿期病死率差异无统计学意义(χ2=1.764，P=0.195)。图1显示，2004至2013年10年间：①婴儿期病死率从8.9‰ 降至 4.9‰；②新生儿期和新生儿后期的病死率降低了42.8% [14.0‰ (42/2 918)vs8.0‰ (71/9385),P=0.001] 和50.0% [14.0‰ (11/773)vs7‰ (32/4 448),P=0.048]；③改良婴儿期病死率维持在2.0‰；④新生儿期、新生儿后期病死率呈逐渐下降趋势；⑤新生儿期的病死率波动范围最大，改良婴儿期的病死率波动范围最小。

图1 中国西部地区2004至2013年新生儿期、新生儿后期、改良婴儿期和婴儿期的年病死率变化趋势

2.4 死亡原因 图 2A显示，2004至2013年的10年间，新生儿期死亡前3位病因分别是NRDS、新生儿窒息和先天性心脏病(CHD)，围生期窒息导致的死亡率从35.7%降至28.2%, NRDS导致的死亡从28.6%升至33.8%。

图 2B显示，2004至2013的10年新生儿期632例死亡病例中前6个死亡原因依次为新生儿窒息、NRDS、CHD、肺炎、婴儿猝死综合征(SIDS)和PAD。图2C显示，2004至2013的10年间新生儿后期148例死亡病例中前6个死亡原因依次为，肺炎、CHD、PAD、腹泻、SIDS和维生素K1缺乏。图2D显示，2004至2013的10年间改良婴儿期188例死亡病例中前6个死亡原因依次为肺炎、CHD、意外伤害、SIDS、PAD和腹泻。图2B～D显示，随着婴儿年龄的增长，主要死亡病因逐渐从新生儿窒息和NRDS过渡到肺炎、CHD和PDA，再过渡到儿童常见的肺炎、CHD和意外伤害。在此过程中，PAD从新生儿期的7.2%至新生儿后期的18.2%至改良婴儿期9.0%。

图2 2004至2013年死亡原因变化趋势和构成比

注 A：新生儿期的死亡原因构成比变化趋势；B：新生儿期623例死亡病例中前6个死亡原因构成和数量；C：新生儿后期148例死亡病例中前6个死亡原因构成和数量；D：改良婴儿期188例死亡病例中前6个死亡原因构成和数量。CHD：先天性心脏病，SIDS：婴儿猝死综合征，PAD：早产儿相关性疾病，VK1D：维生素K1缺乏

新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期共同存在的4种死亡病因(肺炎、CHD、PAD和SIDS)在3个时期病死率差异均有统计学意义，PAD (0.7‰vs1.3‰vs0.2‰,P<0.001)，肺炎 (0.6‰vs2.0‰vs0.8‰,P<0.001)，CHD(1.0‰vs1.6‰vs0.4‰,P<0.001)和SIDS(0.5‰vs0.7‰vs0.2‰,P=0.001)。表2显示，PAD病死率：新生儿后期与新生儿期、改良婴儿期和婴儿期比较差异有统计学意义；肺炎病死率：新生儿后期与新生儿期和婴儿期比较、婴儿期与改良婴儿期比较，差异均有统计学意义；CHD病死率：新生儿后期与新生儿期和婴儿期比较差异有统计学意义；SIDS病死率：不同比较方式差异均无统计学意义。

表3 显示，PAD住院人数，不同比较方式差异均有统计学意义；肺炎住院人数，新生儿后期与新生儿期，改良婴儿期和婴儿期比较，差异均有统计学意义；CHD住院人数，新生儿后期与改良婴儿期和婴儿期比较、婴儿期与改良婴儿期比较差异均有统计学意义；SIDS住院人数，新生儿后期与改良婴儿期比较、婴儿期与改良婴儿期比较差异均有统计学意义。

表2 同时出现在婴儿期的4种疾病在不同婴儿分期的病死情况比较

表3 同时出现在婴儿期的4种疾病在不同婴儿分期的住院情况比较

3 讨论

目前，新生儿后期的新概念尚缺乏更多的基础和临床研究证据。尽管存在国家和地区间的不平衡，总的婴儿病死率呈现下降趋势[3，4]。发达国家导致婴儿死亡的主要疾病为先天性畸形、围生期疾病和SIDS[5，6]，发展中国家导致婴儿死亡的主要疾病则为新生儿疾病、感染和先天性畸形[7.8]。本文结果显示了2004至2013年10年期间中国西部14家医院住院婴儿的病死率及其病因，新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期导致死亡的前6种主要疾病有所不同，新生儿期依次为新生儿窒息、NRDS、CHD、PAD、SIDS和肺炎，新生儿后期依次为肺炎、CHD、PAD、腹泻、SIDS和维生素K1缺乏，改良婴儿期依次为肺炎、CHD、意外伤害、SIDS、PAD和腹泻。在上述3个时期同时出现的PAD、肺炎、CHD和SIDS这4种疾病在3个时期的病死率差异也有统计学意义，均在新生儿后期最高，提示新生儿后期具有与新生儿期和改良婴儿期不同的值得重视的临床问题。需要说明的是，这一结论是基于新生儿后期与新生儿期、改良婴儿期的基线中胎龄和喂养方式混杂因素未校正的情况下得出的。

本文结果提示，2004至2013年的10年间由新生儿窒息导致的新生儿期病死率逐步下降，一方面反映新生儿期病死率降低，另一方面，新生儿期存活的婴儿可能在新生儿后期由于PAD而死亡，需要重视新生儿后期对于PAD的治疗。早产儿脑病、ROP、NEC和BPD作为PAD的4种主要疾病，如何在新生儿后期得到正确的处置，对于降低婴儿病死率具有重要意义。

CHD是婴儿期重要的死亡原因，在先天性异常中约占28%[9]。2011年的系统评价显示，CHD发病率有逐渐增加的趋势，其发生率从1930年的0.6‰增加到1995年的9.1‰。其中，只有1%～2%的CHD婴儿需要在新生儿期实施早期手术处理[10]。本文结果显示，CHD婴儿期病死率为0.8‰, 显著高于美国2013年报告的0.12‰[11], 而且，本文报告的CHD占新生儿期死亡的11.3%，占新生儿后期死亡的33.0%，提示在新生儿期，尤其是在新生儿后期的CHD患儿并未得到及时、早期的治疗和手术处理[12]。

有文献报告，1994至2002年，SIDS的发病率呈现下降趋势(1.2‰vs0.57‰)[13]。在美国，SIDS是婴儿的第4大死亡原因，2012年和2013年分别为0.43‰和0.40‰[12]。既往的报道提示SIDS的发病高峰期在出生后2～4月[14]。本文结果提示，新生儿后期是SIDS导致死亡的危险时期，病死率高于新生儿期和婴儿期。导致婴儿死亡的主要疾病是肺炎，新生儿后期病死率显著高于新生儿期，与婴儿期非常接近。

随着社会经济的发展和医疗技术的提高，新生儿期病死率逐步降低，更多的新生儿存活而进入新生儿后期，处于新生儿后期的婴儿将面临更多的挑战，除了肺炎之外，PAD、先天性疾病和SIDS是这一特殊时期重要的疾病，如何在新生儿后期处置上述重要疾病是降低婴儿期病死率的关键问题。加强对新生儿后期这一生命早期的重要时期的研究具有重要的意义。

本文的局限性：①调查因素分析时没有考虑西部不同地区社会经济发展水平的差异；②回顾性调查收集出院第一诊断，不同层级的医院对疾病的诊断水平是有差别的，可能会对死因分析带来影响。③本文仅从住院死亡原因来讨论新生儿后期的概念显然较为肤浅，应当从婴儿生长发育的生理成熟度着手更为客观。④新生儿期、新生儿后期和改良婴儿期的胎龄和喂养方式可能影响本文结论。

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Post-newborn period: a new concept of age period in early life after birth

TheCooperativeGroupfortheMulti-centerStudyofPost-newbornPeriod,aNewConceptofAgePeriodinEarlyLifeafterBirth,CHENLong1,16,LIJie2,16,WANGYan3,16,HOUJian-ming4,16,YANJun5,16,WANGJun-xia6,16,HEZhi-hui7,16,TANShu-jiang8,16,PUXiang-yang9,16,RENXiao-ling10,16,CHENJing11,16,JIANGShou-fu12,16,YIBin13,16,ZHUQiong14,16,MAJuan1,WANGLi1,TANGShi-fang1,ZHAOJin-ning1,LIWan-wei1,LIXia1,WUFang1,GONGFang3,ZENGYi-wen3,MOYun-bo4,TANQiu4,HULing5,YEHai-yan5,GUOLin-mei6,LIYan-li7,CHENYuan-chun8,JIANGXiao-hua8,DENGSheng-yong9,WEIGui-yu9,WANGYing10,PANHong10,WANGCheng-xiu11,CHENCong11,XURui-feng13,SHIYuan1,15

(1DepartmentofPediatrics,DapingHospital,ResearchInstituteofSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China; 2DepartmentofObstetricsandGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China; 3YongchuanHospitalofChongqingMedicalUniversity,Yongchuan402160,China;4Children'sHospital,ThreeGorgesCentralHospital,Wanzhou404100,China; 5DepartmentofPediatrics,TheFirstPeople'sHospitalofJiulongpo,Chongqing400050,China; 6PLAGeneralHospitalofLanzhou,Lanzhou530050,China; 7TheNinthPeople'sHospitalofChongqing,Chongqing400700,China; 8CentralHospitalofFuling,Fuling408000,China; 9CentralHospitalofQianjiang,Qianjiang409000,China; 10CentralHospitalofQijiang,Qijiang401420,China; 11TheFifthPeople'sHospitalofChongqing,Chongqing400060,China; 12People'sHospitalofTongliang,Tongliang402560,China; 13MaternalandChildCentralHospitalofGansuProvince,Lanzhou730050,China; 14MaternalandChildCentralHospitalofHechuan,Hechuan401520,China; 15Children'sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China; 16Co-firstauthor)

SHI Yuan, E-mail: petshi530@vip.163.com

ObjectiveThe early life after birth, is very important to growth/development of children and health/disease of adult. However, the age boundary is inconsistent among pediatrician nowadays. The aim of the present study was to investigate the mortalities and causes of death of the neonatal period, post-newborn period(28 days after birth～100 days) and modified infant period(100 days after birth～1 year)for the new concept in early life after birth with post-newborn period.MethodsWe reviewed retrospectively the dead children of fourteen hospitals in west China from 2004 to 2013 and investigated the mortalities and causes of death of the neonatal period, post-newborn period and modified infant period.ResultsDuring 2004-2013, 155 463 infants aged 0 to 1 year were admitted to the hospitals, and 959 died. The total infant mortality was 6.16‰. Significant differences were found in the mortality among the three periods (10.1‰vs6.9‰vs2.6‰,P<0.001). Three main causes of death were different among three period: they were neonatal respiratory distress syndrome, neonatal asphyxia and congenital heart disease (CHD) in the neonatal period, pneumonia, CHD and premature-associated disease (PAD) in the post-newborn period, and pneumonia, CHD and accidental injuries in the modified infant period. Otherwise, four major diseases simultaneously appearing during the three periods(PAD, pneumonia, sudden infant death syndrome and CHD) showed inverse "U" shape changes from the neonatal period to the modified infant period, and the highest mortality occurred in the post-newborn period (P<0.001).ConclusionWithout gestational age and feeding mode being corrected as confounding factors, the mortality and etiology of post-newborn period have particularity, and which may mean special clinical values. In the future, more studies are needed to clarify the new-built concept and interpret its importance.

Neonatal period; Post-newborn period; Modified infant period; Premature-associated disease; Congenital heart disease

2017-06-07

2017-07-12)

(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

重庆市科委精准医学重点专项基金：cstc2016shms-ztzx13001；重庆市科委社会民生专项基金：cstc2015shmszx1201114

1第三军医大学大坪医院儿科 重庆，400042；2 重庆医科大学第一附属医院妇产科 重庆， 400014；3 重庆医科大学附属永川医院儿科 永川， 402160；4三峡中心医院儿童分院 万州， 404100； 5重庆市九龙坡区人民医院儿科 重庆，400050；6 解放军兰州总医院 兰州， 530050；7重庆市第九人民医院儿科 重庆， 400700； 8 重庆市涪陵区中心医院儿科 涪陵， 408000； 9 重庆市黔江区中心医院儿科 黔江， 409000；10 重庆市綦江区人民医院 綦江， 401420；11 重庆市第五人民医院儿科 重庆， 400060；12 重庆市铜梁区人民医院儿科 铜梁， 402560； 13 甘肃省妇幼保健院 兰州， 730050； 14 重庆市合川区妇幼保健院 合川， 401520；15 重庆医科大学附属儿童医院 重庆，400014；16 共同第一作者

史源，E-mail:petshi530@vip.163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.04.007