左炔诺孕酮宫内缓释系统预防子宫内膜异位症术后复发的疗效

王玉，杨清，顾雪桥

（1. 中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004；2. 武警辽宁省总队医院特检科，沈阳 110034）

左炔诺孕酮宫内缓释系统预防子宫内膜异位症术后复发的疗效

王玉1，杨清1，顾雪桥2

（1. 中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004；2. 武警辽宁省总队医院特检科，沈阳 110034）

目的探讨左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）预防子宫内膜异位症术后复发的安全性及有效性。方法收集 2013年1月至2014年12月于中国医科大学附属盛京医院妇产科因中、重度子宫内膜异位症行保守手术治疗的患者。术后按患者治疗意愿将其分为 3 组：A 组，术后单纯应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）3 个周期；B 组，术后单纯应用 LNG-IUS；C 组，术后立即应用 GnRH-a 3 个周期，注射第 3 针当日宫内放置 LNG-IUS。所有患者于术后 3、6、12、24 个月随访，评价痛经缓解程度，同时复查盆腔彩超及血清CA125，明确复发情况。记录所有患者治疗相关不良反应。结果共纳入患者83例，其中A组21例，B 组 29 例，C 组 33 例。术后 3 个月时，3 组患者 VAS 评分均较术前明显降低（P＜ 0.05）。术后 6 个月及 12 个月时，3 组 VAS 评分无统计学差异（P ＞ 0.05），术后 24 个月时，A 组 VAS 评分明显高于其他 2 组（P ＜ 0.05）。至术后 24 个月，共 8 例患者子宫内膜异位症复发，其中 A 组 4 例（19.05%），B 组 3 例（10.71%），C 组 1 例（3.13%），3 组间复发率有统计学差异（P ＜ 0.05）。所有患者随访过程中均未发生严重不良反应。结论子宫内膜异位症术后应用 LNG-IUS，能有效预防囊肿复发并缓解疼痛，与 GnRH-a联合应用能够进一步提高疗效。

左炔诺孕酮宫内缓释系统；子宫内膜异位症；复发；促性腺激素释放激素激动剂

左 炔 诺 孕 酮 宫 内 缓 释 系 统（levonorgestrel-re- leasing intrauterine system，LNG-IUS）商品名为曼月乐，是一种含药T形宫内节育系统，每天向宫腔内缓释20 μg左炔诺孕酮。由于左炔诺孕酮对子宫内膜的抑制作用，LNG-IUS 还被广泛用于治疗月经过多及缓解痛经。中、重度子宫内膜异位症（endometrio-sis，EMs）保守手术后复发率可达到 50%［1］。基于盆腔 EMs的“在位内膜源头理论”［2］，近年来 LNG-IUS开始被用于预防中重度EMs保守手术后复发。本研究采用前瞻性对照研究的方法，探讨 LNG-IUS 预防EMs术后复发的有效性及安全性。

1 材料与方法

1.1 研究对象

选取2013年1月至2014年12月于中国医科大学附属盛京医院妇产科因中重度EMs要求行保守手术治疗的患者，其中57例患者术前曾采用药物保守治疗，因效果不满意要求手术治疗。术前均已停用类固醇类药物及其他保守治疗药物6个月以上。所有患者均无明确影像学证据提示合并子宫腺肌病，且未合并其他肿瘤，无高血压、糖尿病、心脏病等疾病史。所有患者术前血常规、凝血功能、肝肾功能等化验均正常。

1.2 治疗方法及分组

所有患者于全麻下行腹腔镜下病灶切除术，切除卵巢子宫内膜异位囊肿，并尽量切除所有镜下可见的盆腔异位病灶，保留至少一侧卵巢及子宫。术后病理回报均为“子宫内膜异位症”。术后根据患者意愿将所有患者分为3组：A组，术后第5天（病理回报当日）开始皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a；商品名为诺雷得，3.75 mg，英国阿斯利康公司）1 针，以后每28 d注射1针，共 3针；B组，术后第5天宫内放置 LNG-IUS；C 组，术后第 5 天开始应用 GnRH-a，药物用法同A组，注射第3针当日宫内放置LNG-IUS。

1.3 随访

所有患者术后3、6、12、24个月随访，随访包括以 下 内 容 ：（1）采 用 疼 痛 视 觉 模 拟（visual analogue scale，VAS）评分［3］为标 准 ，评价痛经缓解程 度 ；（2）复查盆腔彩超，明确囊肿复发情况；（3）复查血清CA125，对比手术前后及术后治疗期间CA125变化；（4）观察记录所有治疗相关不良反应；（5）判断 EMs复发。根据盆腔彩超结合VAS评分变化情况，有如下情形之一时判断为盆腔 EMs复发：（1）术后盆腔彩超检查再次发现子宫内膜异位囊肿，抗炎治疗后无变化；（2）术后痛经症状缓解后再次出现，且达治疗前水平或加重。

1.4 统计学分析

采用 SPSS 16.0 软件进行统计学分析。计量资料用表示，组间比较采用t检验，计数资料用率表示，组间比较采用 χ2检验。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

共入组患者83例，其中A组21例，B组29例，C组33例。所有患者手术过程顺利，无严重并发症发生。除卵巢异位囊肿切除及盆腔内膜异位病灶切除外，5例患者行患侧附件切除术。3组患者年龄、住院时间、临床手术期（美国生育协会修订的腹腔镜诊断内异症评分系统，R-AFS评分）、术前VAS评分等一般情况无统计学差异（表1）。

表1 3组患者一般情况比较Tab.1 General situations of patients in the 3 groups

2.2 痛经缓解情况

术后3个月随访时，3组患者VAS评分均较术前明显降低（P＜ 0.05），B 组略高于其他 2 组，但差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。术后 6 个月及 12 个月时，3组 VAS 评分无统计学差异（P＞ 0.05），A 组患者 VAS评分自停用 GnRH-a后随时间逐渐升高，B组、C 组则无明显变化。术后24个月时，A组VAS评分明显高于其他 2 组（P ＜ 0.05），B 组与 C 组比较无明显差异，3 组患者 VAS 评分均明显低于术前（P ＜ 0.05）。见表2。

2.3 术后复发情况

根据随访的彩超结果及VAS评分变化，至术后24个月，共8例患者子宫内膜异位症复发，其中6例复发子宫内膜异位囊肿，2例VAS评分达到术前水平，但未发现子宫内膜异位囊肿。8例复发患者中，A 组 4 例（19.05%），B 组 3 例（10.71%），C 组 1 例（3.13%），3 组比较复发率有统计学差异（P＜ 0.05）。

表2 手术前后3组患者VAS评分Tab.2 Preoperative and postoperative VAS scores of patients in the 3 groups

2.4 术后血清CA125变化

术后3个月时，3组患者血清CA125水平均较术前明显下降（P＜ 0.05）。随着随访时间的延长，A 组患者血清CA125水平逐渐升高，到术后24个月时，其血清 CA125 水平与术前比较无明显差异（P ＞0.05）。B 组患者术后血清 CA125 水平随着随访时间的延长有轻微升高，但到术后24个月时仍明显低于术前（P ＜ 0.05）。C 组血清 CA125 水平在术后随访期间变化不明显，均明显低于术前（P＜ 0.05）。见表3。

2.5 治疗相关不良反应

表3 术后3组患者血清CA125水平（U/mL）Tab.3 Postoperative serum CA125 level of patients in the 3 groups（U/mL）

所有患者手术过程顺利，无严重术中并发症发生。 A组、C组患者应用GnRH-a期间均有不同程度的更年期症状，通过补充雌孕激素或钙剂缓解症状，停药后症状均逐渐消失，无后遗症状。无其他严重并发症发生。B 组、C 组患者宫内放置 LNG-IUS后随访，LNG-IUS 相关不良反应包括不规则出血（61.3%，38/62）、乳腺涨（痛）（22.6%，14/62）、卵巢囊肿（非子宫内膜异位症复发）（17.7%，11/62）、节育器位置下移（11.3%，7/62）、体质量增加（9.7%，6/62）、痤疮（3.2%，2/62）。除节育器下移外，不规则阴道流血时给予宫血宁（云南白药）口服对症治疗，其他不良反应未予特殊治疗。随访过程中，共7例患者发生 LNG-IUS 下移，超声监护下将 LNG-IUS 上推至宫底。术后3例再次下移，最终2例取出并出组，其B组出组 1 例，C 组出组 1 例，1例在 LNG-IUS 下移情况下继续随访至研究结束。

3 讨论

EMs往往同时伴有盆腔病灶存在，腹腔镜手术是中重度EMs诊断和治疗的金标准，但是由于EMs的生物学特点，术后复发风险较高，因此术后辅以药物治疗预防复发是非常必要的。

3.1 LNG-IUS 治疗 EMs的理论基础

LNG-IUS 放置后每天向子宫腔内恒定释放 20 μg左炔诺孕酮，在子宫形成LNG局部高浓度。LNG作用下，内膜的病理变化包括子宫内膜腺上皮细胞增殖受到抑制，凋亡增加，细胞萎缩，间质细胞发生蜕膜样变。分子水平变化包括雌激素受体、孕激素受体及胰岛素样生长因子 1 表达显著下降［4-6］。研究［6］认为 LNG-IUS 对子宫内膜的抑制作用可能与胰岛素样生长因子1表达的抑制直接相关。大量的理论及临床研 究［7-8］已经证实，LNG-IUS 可有效缓解EMs患者的痛经并显著减少经量。

EMs的“在位内膜源头论”假说认为，EMs患者的在位内膜具有与异位内膜相似并且与正常子宫内膜不同的潜能特征［9-10］，结合 SAMPSON 经血逆流种植学说，正是由于在位内膜不同于正常内膜的增殖和抗凋亡能力，使其能够在盆腹腔种植。LNGIUS 放置后，可通过干预在位内膜而预防 EMs的发生，或降低EMs手术后预防的复发风险。此外，ENGEMISE 等［11］发现即使是很低浓度的 LNG 也可降低异位内膜中孕激素受体和雌激素受体的表达。

3.2 EMs术后应用 GnRH-a与 LNG-IUS 的疗效对比

GnRH-a的作用与人体内 GnRH 相同。GnRH-a首次给药初期，能够短暂刺激卵泡刺激素和黄体生成素升高的反跳作用，即“点火效应”［12］，使卵巢激素短暂升高 。10～15 d 后，垂体表面的GnRH受体被全部占满或耗尽，对GnRH-a不再敏感，使卵泡刺激素和黄体生成素大幅下降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药物卵巢切除术。GnRH-a较上述药物对异位子宫内膜的疗效更加显著［13］，但用药期间绝经期样不良反应也更加明显。本研究比较了 EMs术后单纯应用 GnRH-a、LNG-IUS 及二者联合应用3种不同方式预防复发的疗效，结果发现，术后2年内，3种治疗方案下患者痛经均较术前明显缓解，VAS评分均明显低于术前。术后3个月时，单纯应用 LNG-IUS 组 VAS 评分略高于其他 2 组，但无统计学差异。术后 6 个月及 12 个月时，3组患者VAS评分相当。但术后单纯应用GnRH-a组患者平均 VAS 评分自停用 GnRH-a后随时间延长逐渐升高，术后24个月时平均评分已明显高于其他2组。与单纯应用 LNG-IUS 的患者相比，应用 GnRH-a 3 个月后再放置 LNG-IUS 时能更好的缓解痛经（VAS 评分更低），但组间比较无明显差异。

血清CA125的变化是衡量EMs异位病灶消长情况的重要指标［14］，单纯应用 GnRH-a组停用 GnRH-a后血清CA125逐渐升高，术后24个月时与术前比较已经无明显差异。单纯应用LNG-IUS 组术后随着时间的延长，血清CA125水平有轻微升高，但到24个月时仍明显低于术前。而二者联合应用时，术后2年内血清CA125水平无明显变化。

术后 24 个月时，联合应用 GnRH-a与 LNG-IUS组复发率最低，单纯应用 GnRH-a组最高。虽然LNG-IUS 对在位内膜及异位内膜的抑制作用低于高效孕激素、雄激素或GnRH-a，但其优势在于作用的长效性及持续性。LNG对在位内膜长期持续的抑制作用，降低了经血逆流导致种植的风险，而外周血中低浓度LNG对盆腔异位病灶的抑制作用，能够有效抑制EMs术后复发。

3.3 应用 LNG-IUS 的安全性与不良反应

本研究中，最常见的不良反应是不规则阴道流血（61.3%），出血量均少于月经量，且多数于应用半年后缓解。乳腺涨痛通常在放置后的前几个月出现，随着放置时间的延长逐渐缓解，目前认为是血中微量的 LNG 导致乳房胀痛的发生。研究［15］认为，放置 LNG-IUS 不增加乳腺癌的发病风险。本研究中22.6%的患者出现乳腺胀痛，均未予特殊治疗，最长于放置 3 个月时缓解。LNG-IUS 放置过程中部分患者出现卵巢囊肿，不同于 EMs，这种 LNG-IUS 相关的卵巢囊肿可能与血浆中的低剂量LNG 影响GnRH分泌有关，形成卵泡未破裂黄素化综合征或未成熟卵泡排卵障碍等卵泡发育的动力学改变，通常无明显症状、相对较小、可自行缓解，绝大多数在6个月内消退。本研究中 17.7%（11/62）的患者出现 LNGIUS 相关的卵巢囊肿，直径 2～5.5 cm，最长持续 5 个月。此外，少见的不良反应还有体质量增加、痤疮等。应用 LNG-IUS 过程中，没有患者出现围绝经期症状。

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（编辑 陈 姜）

Efficacy of the Levonorgestrel-releasing Intrauterine System to Prevent Recurrence of Endometriosis after Conservative Surgery

WANG Yu1，YANG Qing1，GU Xueqiao2
（1.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，China；2.Department of Special Examinations，Liaoning Provincial Corps Hospital of Chinese People’s Armed Police Force，Shenyang 110034，China）

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of the levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG-IUS）for the prevention of endometriosis recurrence after conservative surgery.MethodsWe enrolled patients with medium and severe endometriosis who underwent conservative surgical treatment.All patients were divided into 3 groups：group A in which the patients were administered with 3 cycles of gonadotropin-releasing hormone agonist（GnRH-a）5 days postoperatively，group B in which the patients were administered with the LNG-IUS 5 days postoperatively，and group C in which the patients were administered with 3 cycles of GnRH-a 5 days postoperatively and the LNG-IUS on the day of the third GnRH-a injection.All patients were followed up at 3，6，12，and 24 months postoperatively.Dysmenorrhea relief was evaluated，and pelvic ultrasound and serum CA125 detection were performed.All treatment-related adverse reactions were recorded.ResultsEighty-three patients were included with 21，29，and 33 in groups A，B，and C，respectively.The VAS scores in all 3 groups after 3 months were significantly lower than those obtained preoperatively（P ＜ 0.05）.No significant difference was found in the VAS scores after 6 and 12 months among the 3 groups（P ＞ 0.05）. After 24 months，the VAS scores in group A were significantly higher than those in the other 2 groups（P ＜ 0.05）.Endometriosis recurrence was found in 8 patients after 24 months，with 4（19.05%），3（10.71%），and 1（3.13%）such patient in groups A，B，and C，respectively（P ＜ 0.05）. No serious side effects were found.ConclusionPostoperative application of LNG-IUS can effectively prevent recurrence and relieve pain caused by endometriosis，and its combined application with GnRH-a can improve efficacy.

levonorgestrel-releasing intrauterine system；endometriosis；recurrence；gonadotropin-releasing hormone agonist

R711.71

A

0258-4646（2017）09-0812-04

http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1227.R.20170906.1318.018.html

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.09.010

王玉（1977-），女，副主任医师，博士.

王玉，E-mail：wangy2@sj-hospital.org

2017-04-06

网络出版时间：2017-09-06 13:18