帕金森病18F—FDG PET成像研究进展

陈志琳+汪锡金

[摘要] 帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，早期诊断和鉴别诊断历来是神经科临床工作的难点之一，随着功能影像学的发展，18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描成像（PET）成为帕金森病临床诊疗中的重要工具。本文回顾了目前18F-FDG PET成像常用数据分析方法及帕金森病临床症状和脑代谢之间的研究结果，并对18F-FDG PET成像在帕金森病的鉴别诊断、早期诊断和疗效评估以及未来发展方向进行综述。

[关键词] 帕金森病；18F-FDG PET；脑代谢网络模式；认知功能损害；快速眼动睡眠行为障碍

[中图分类号] R742.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（c）-0042-04

[Abstract] Parkinson's disease is a common neurological degenerative disease， early diagnosis and differential diagnosis are the most difficult points toneurologist. With the development of functional imaging， 18F labelled fluorodeoxyglucose （FDG） positron emission tomography （PET） imaging has become an important tool for Parkinson's disease. This artical first review the current analytic approaches to 18F-FDG PET imaging data and then discuss how 18F-FDG PET studies have advanced understanding of the relation between the clinical symptoms and brain metabolism of Parkinson's disease. In addition，the value of 18F-FDG PET imaging in differential diagnosis， early diagnosis，the evaluation of treatment effects and the future development direction are also reviewed.

[Key words] Parkinson's disease； 18F-FDG PET； Metabolic pattern； Cognitive impairment； Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorders

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，主要以运动迟缓、肌强直、静止性震颤等运动症状为主，可伴有非运动症状如认知功能障碍、情绪问题、睡眠障碍、嗅觉减退等。目前对PD的诊断主要是基于对临床症状和体征的判断，即有帕金森征且对左旋多巴制剂反应良好就可诊断为PD[1]。然而，帕金森征是一组临床症候群，也是其他神经系统变性疾病如多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclearpalay，PSP）、皮质基底节变性（cortipcobasal degeneration，CBD）的早期临床症状。在疾病的早期阶段对这些疾病进行鉴别诊断是非常困难的，研究表明临床早期诊断PD的准确率只有53%[2]，因此寻找灵敏而易于客观测量的生物学标志物用于早期诊断、鉴别诊断和疗效评估是当前PD临床和研究领域的主要挑战之一。PET脑功能显像因可以满足上述要求而成为目前最有前景的研究领域之一。特别是随着相关分析技术的成熟与发展，18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET）成像因其显像可靠、准确，广泛应用于各大医院，其所用示踪剂18F-FDG是葡萄糖类似物，可示踪细胞内的糖代谢变化，而葡萄糖是脑代谢相对唯一能源，故可应用于脑葡萄糖代谢研究及临床实践。本文主要就PD的18F-FDG PET成像研究进展进行综述。

1 18F-FDG PET成像的数据分析方法

18F-FDG PET图像预处理主要分为标准化、平滑化、均值化3步，然后在统计参数地形图（SPM）的平台上用单因素方差分析模型的方法进行分析。由此患者和健康对照者之间的18F-FDG代谢不同的脑区、脑区代谢和临床症状之间的相关性即可得出。此种模型的一个显著特点就是每一个脑区、体素都将进行比较。

然而，研究者们逐渐认识到PD的特点是环路连接异常，研究脑代谢网络而非单独一个脑区，可以更好地探索PD的病理生理机制。通常使用空间协方差分析方法来研究脑代谢网，其中尺度亚轮廓模型（SSM）最为常用SSM是通过分析静息状态下患者和健康对照组的图像而得出的疾病相關代谢模式，空间协方差分析是计算所有体素之间的差异，可通过主成分分析（PCA）来减少干扰。如某主成分能够将患者和健康对照者区分开，该主成分即为某疾病的相关脑代谢模式。这种方法的一个主要优点就在于一旦一种模式被确定，可适用于任何患者，且在个体中可量化，从而可以反映疾病的严重程度或者临床、病理变化。

18F-FDG PET的多变量分析方法常用的还有OrT/CVA方法，这种算法可在个体中确定空间协方差模式，从而在脑区之间的结构关系未发生变化时即可反映出代谢的增加或减少。

2 PD相关脑代谢网络模式

Eidelberg等[3]提出的PD相关脑代谢网络模式（PDRP）是最早被发现的帕金森病相关脑葡萄糖代谢网络模式，已在多个独立的患者群体中得到证实[4-6]。其主要特点是：在苍白球、壳核、丘脑、小脑、脑桥、感觉运动皮质区代谢相对升高，而在后额叶、顶枕交界区代谢相对减低。已有研究表明PDRP和患者临床症状、病理生理具有显著的相关性[5]，其表达值与患者的病程、强直少动症状的严重程度呈正相关，和后纹状体的突触前多巴胺能标志物呈负相关[7]。endprint

然而研究表明PDRP表达值与患者的震颤的严重程度无关[8]，这也反映了少动-强直和震颤具有不同的病生机制。Mure等[9]在9个震颤为主的PD患者丘脑DBS前后的18F-FDG PET图像用OrT/CVA方法，得出了PD相关震颤模式（PDTP），其特点是：小脑和初级运动皮质的代谢增高，尾状核/壳核的代谢相对轻度增高。PDTP表达值和震颤的临床评分具有显著的相关性而与少动-强直无关。

也有研究表明正常人在静息和运动状态下用OrT/CVA方法得出的运动相关模式在PD患者中是异常的[10]。此运动模式涉及感觉运动区、运动前区、后顶叶和小脑蚓部，在PD患者、正常对照组运动的情况下，这些区域处于激活状态。然而，静息状态下，正常对照组中的这些区域处于静息状态，而PD患者由于失去了对此种运动模式的抑制，这些区域仍处于激活状态。在PD 的早期临床阶段静息状态下此种运动模式就已经存在且随着疾病的进展表达愈加明显，也更加接近PDRP。

PD患者中也存在默认状态网络（DMN）异常。DMN是运用fMRI检查，描述大脑在不需要认知参与的安静、清醒状态下的大脑有组织的功能活动。Spetsieris等[11]用SSM对患者的18F-FDG PET图像分析得出了一种类似于DMN的静息状态下脑功能活动网络。在正常对照组和PD的早期，执行任务时这种脑活动网络的表达小于静息状态下的表达。但随着疾病的进展，这种任务相关的DMN低表达在PD患者逐渐消失，且随着疾病进展PD患者静息状态下的脑活动网络也与DMN越来越不同，且越来越接近于PDRP.

3 PD与认知功能障碍

认知功能障碍时PD患者最常见的非运动症状之一，有20%～40%的早期PD患者存在认知功能障碍[12]，前瞻性研究[13]显示PD合并轻度认知功能障碍的平均发病率为26.7%（18.9%～38.2%），超过75%的患者最终会进展成为PD痴呆，因而早期识别和干预显得尤为重要。已有研究[14-15]发现了非痴呆PD患者认知功能相关的代谢模式（PDCP），其特点是：在额叶和顶叶相关区域代谢减低，而在小脑齿状核代谢增高。PDCP的表达值与患者的执行和记忆力功能相关，与运动症状评分无相关性。这与PD认知损害的主要特点，即执行功能、视空间功能、记忆和语言功能障碍是一致的[16]，此外，PDCP的表达值与认知功能的下降严重程度相关。

4 鉴别诊断

用SPM的方法不仅仅确定了PDRP，也有多项研究[17-18]已确定了MSA、PSP、CBD各自存在相关的代谢模式，即MSARP、PSPRP和CBDRP。MSARP的特点是双侧壳核和小脑的代谢减低，PSPRP的特点是前额叶皮质、额叶眼区、尾状核、内侧丘脑和上位脑干的低代谢，CBDRP的特点是发病对侧大脑半球的额叶、顶叶、扣带回、丘脑的低代谢和枕叶的高代谢。这些代谢模式在个体水平均可以量化，因而可以用来鉴别诊断和早期诊断。学者[19-20]发展了一种基于18F-FDG PET显像的自动化鉴别程序，其要分为2步，结合这3种代谢模式（PDRP、MSARP、PSPRP），用Logistic回归分析、交叉验证计算出个体是其中某种疾病的可能性。其首先可把患者分为PD和非典型帕金森综合征患者、不确定帕金森患者，然后对第一步得出的非典型帕金森综合征患者进行分析确定其是MSA或者PSP。研究者发现这种基于图像的诊断和运动障碍专家在长达2年的临床随访所做出的临床诊断存在高度的一致性。其诊断PD的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为83%、94%、96%、76%，对MSA的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为79%、90%、85%、86%，对PSP的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为100%、94%、94%、100%。该研究也对病程短（<2年）的患者进行了分析，发现其诊断PD的精确度依旧很高，因而可用来早期诊断。然而其缺陷在于一次只能对两个组进行鉴别诊断，鉴于此，Mudali等[21]把SSM PCA和C4.5決策树算法结合起来，因此可以对多组患者同时进行鉴别诊断，但其效价比不如前述方法。

5 预测特发性快速眼动期睡眠行为障碍患者发展为PD的概率

快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是一种快速眼动睡眠中的肌张力不消失的现象，并出现在与梦的内容有关的复杂行为的睡眠障碍中，其可以通过多导睡眠监测诊断，是PD亚临床期非常重要的临床表现，也是目前为止知道的PD的最强的预测因子，很多研究都在尝试确定一种可靠的神经图像标志物来预测有此前驱症状的患者发展成为PD的概率[22]。已有研究[23-24]表明特发性RBD患者可显著表达PDRP。Holtbernd等[23]对17例特发性RBD患者进行长期的临床随访，发现起初高表达PDRP的患者更易发展成为PD/DLB，而没有表达PDRP的3例RBD患者在之后的2～4年内发展成为MSA。且其用Logistic回归分析发现RBD患者基线水平的发病年纪和PDRP表达值可精确预测发展成PD/DLB的概率。这些研究表明PDRP的表达值可以作为特发性RBD未来将发展成为的亚型的的一个早期预测因子。

6 评估疗效

因为PDR在疾病的前驱期、早期都有表达、随着疾病的进展其表达值增加，且可用来鉴别诊断，因此PDRP可看成是PD临床中的一个生物标志物，此外研究表明在经过有效的治疗后，PDRP的表达值是会变化的。在接受左旋多巴[25-26]治疗、丘脑底核DBS治疗[25，27]、丘脑底核摧毁术[27]和基因治疗[28]的帕金森病患者中，其PDRP表达值较前显著降低，并与患者临床运动症状的改善显著相关。临床治疗对其他PD相关代谢模式的影响也已有多项研究。Mure等[9]比较了丘脑腹侧中间核和丘脑底核DBS对于PDTP和PDRP治疗的影响，发现丘脑腹侧中间核DBS后患者的PDTP表达值显著下降，PDRP并没有明显变化，而丘脑底核DBS后两者表达值均下降，但PDTP在丘脑腹侧中间核DBS后的下降值大于在在丘脑底核DBS后，从而再次说明了两种代谢网络模式在解剖及功能上的差异。endprint

左旋多巴对PDCP表达值的影响并不如对PDRP的影響那么直接、一致，研究表明只有一部分患者在接受左旋多巴治疗后出现了PDCP表达值的下降，这些患者即所谓的认知功能有所改善者在接受左旋多巴治疗后出现了执行功能的改善，通常这些患者在基线时有更广泛的尾状核多巴胺能的缺失、更严重的认知功能障碍以及更高的PDCP表达值[29]。

安慰剂效应对评估新的临床治疗方法在PD中的作用往往带来干扰，Ko等[30]在一项随机双盲分为接受基因治疗和安慰性治疗的患者中用18F-FDG PET和OrT/CVA来研究安慰剂效应对PD患者脑代谢网的影响，其在接受安慰性手术治疗的患者中发现了一种空间协方差模式，其特点是小脑和边缘系统的高代谢，此种代谢模式在对安慰性治疗应答的患者中表达，且在去除安慰剂这一因素后，其表达值会下降。此种安慰剂相关代谢模式在接受积极治疗和对安慰治疗无应答患者并没有表达，因而可以推测在基线水平即表达这种代谢模式的患者内在对改善症状的积极渴望，且在接受安慰剂治疗后通常会出现运动症状的改善。因此该研究者认为在未来临床试验中可以通过这种方式挑选更合适的患者，减少安慰剂效应的干扰。

7 展望

通过18F-FDG PET得出的脑代谢网络可以作为PD的一种生物标志物，用于早期诊断、鉴别诊断、监测疾病进展和评估临床疗效，目前对PDRP的研究已经较为透彻，对于前驱期PD脑代谢网的研究也是充满前景。

最新的PET/MR成像技术或许可以帮助我们更好的理解18F-FDG图像的解剖结构以及进一步探索PD患者中脑结构和功能之间的关系，多模态法结合起来或许能够帮助我们更好地对患者进行病情判断。然而也需要更方便、可靠的量化工具从而可以在多个中心使用，而这一目标需要神经病学和核医学两个学科专家的共同努力。

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（收稿日期：2017-04-18 本文編辑：苏 畅）endprint