吉西他滨中间体合成工艺改进

张高峰，陈贵军

(济南泺合医药技术有限公司，山东 济南 250014)

吉西他滨中间体合成工艺改进

张高峰，陈贵军

(济南泺合医药技术有限公司，山东 济南 250014)

选择性的保护1,2位和5,6位的羟基，高碘酸钠氧化，然后与二氟溴乙酸乙酯在锌粉的催化下，发生Reformatsky反应，得到吉西他滨的关键中间体(3R/S)2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯，本工艺对保护羟基，氧化，和Reformatsky反应进行了工艺改进，结果表明提高了反应的选择性，从而提高了收率和质量，降低了生产成本。

吉西他滨；抗肿瘤：合成路线

盐酸吉西他滨是一种新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，为嘧啶核苷类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞(S期细胞)。在一定条件下，它可以阻止肿瘤细胞从G1期向S期的进展。适应症为非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体瘤。

其合成路线较多，其中以D甘露醇为起始原料的路线，适合工业化生产，在实际大生产中应用较多。这条合成路线的重要中间体(3R/S)2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(1)的α/β两种构型比对后续合成的收率质量有显著影响。本研究参考了相关文献，做了较为深入研究，得到比较理想的立体选择性。合成路线如下：

1 主要仪器与试剂

1.1 仪器

核磁共振仪(varianINOVA-400型)；自动旋光仪(WZZ-2S型)；红外光谱仪(Nicolet FTIR-670型)；液相色谱仪(岛津FT-8400S型)；气相色谱仪(安捷伦GC7890)；ZDS-2型自动水分滴定仪(香港兴万电子仪器有限公司)。

1.2 试剂

所用试剂全部为工业级。

2 反应过程

2.1 1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露醇的制备

将丙酮30 g，DMF 76g,D-甘露醇40 g，加入到500 mL反应瓶中，搅拌均匀后加入三氟乙酸0.2 g。升温至40℃，反应温度严格控制在38～42℃，保温24 h。反应完毕，降温至25℃，缓慢滴加200 mL 5%碳酸钠水溶液至反应瓶中，搅拌30min。加入二氯甲烷200 g搅拌30min，分层，保留二氯甲烷相，水相用120 g二氯甲烷进一步萃取，合并二氯甲烷相。将有机相无水硫酸钠干燥3 h，过滤，蒸干得白色固体，烘干得产物40 g。HPLC检测纯度≥98%。

2.2 R-甘油醛缩丙酮的制备

将上步产物用360 mL二氯甲烷溶解，置于500 mL反应瓶中，加入12 g纯化水，降温至15～20℃，控温，缓慢加入高碘酸钠42 g，用时约1 h。加入完毕，升温至40℃，保温反应50min。反应完毕，降温至20℃，加入无水硫酸钠20 g，干燥3 h。抽滤除去固体碘酸钠。滤饼用60 mL二氯甲烷洗涤。常压50℃浓缩料液，至无溶剂蒸出，得产物约35 g，气相GC≥98%。

2.3 (3R/S)2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的制备

将乙醚(40 g)/二氯甲烷(40 g)，锌粉17.5 g，三甲基氯硅烷1.0g，加入到500 mL三口瓶中，加热至回流，回流15min，缓慢滴加乙醚(40 g)/二氯甲烷(40 g)/R-甘油醛缩丙酮(35 g)/二氟溴乙酸乙酯(58.25 g)的混合溶液。控制滴加速度，保持回流，混合溶液约3h滴加完。滴加完毕，保持回流反应1.5 h。降温至25℃以下，滴加入200 mL 10%盐酸中。搅拌20min，分层。水相用40 g二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相。有机层分别用5%碳酸氢钠溶液100 mL和5%盐水100 mL洗涤。有机层加入无水硫酸钠20 g干燥3 h。抽滤，二氯甲烷洗滤渣。有机层80°真空蒸干。得澄清浅绿色液体产物54g。GC≥95%，其α/β两种构型的比例为1∶4。

3 结果与讨论

3.1 1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露醇的制备

将原工艺原料2.2-二甲氧基丙烷，用丙酮替换，反应温度控制温和，原料易得，价格便宜，降低了生产成本。

3.2 R-甘油醛缩丙酮的制备

将原工艺用60～80℃真空蒸馏分馏出产品，改为常压50℃蒸除溶剂，避免了产品在高温下副产物的形成，操作简单，易于控制，便于商业化生产。

3.3 (3R/S)2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的制备

在这个重要中间体的制备中，原来的工艺是采用四氢呋喃做溶剂回流状态反应，由于回流温度较高，产品颜色为黄色，并且偶尔会有发红的现象，其α/β两种构型的比例为约为1∶2，α构型为无用构型。本工艺建设性的采用乙醚和二氯甲烷的混合溶剂，降低了回流温度，降低了副产物的产生，提高了反应的选择性，并且产品外观和纯度也有很大提高。经过三批次的小试验证，其α/β两种构型的比例为约为1∶4，极大的提高了后续盐酸吉西他滨制备的收率和质量。

4 结论

在盐酸吉西他滨重要中间体1的合成过程中，通过替换原料，改变操作过程，在关键反应中替换反应的单一溶剂为混合溶剂等，使原材料更加易得，操作过程更加简单，并且提高了关键反应的立体选择性，收率和质量进一步提高，生产成本显著降低，在工业化大生产中有较大的经济适用价值。

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(本文文献格式：张高峰，陈贵军.吉西他滨中间体合成工艺改进[J].山东化工,2017,46(3):44,94.)

Process Improvement of Intermediate Synthesis of Gemcitabine

ZhangGaofeng,ChenGuijun

(Ji'nan Luohe Medical Technology Co., Ltd., Jinan 250014,China)

The selective protection of 1,2 and 5,6 hydroxyl groups, sodium periodate oxidation,and then ethyl bromodifluoroacetate in zinc catalyzed reformatsky reaction, synthetised the key intermediate of gemcitabine,ethyl(3R,S)-2,2-difluoro-3-hydroxy-3-(2,2-dimethyldioxolan-4-yl)propionate , the process of protection of hydroxyl, oxidation, and reformatsky reaction of process improvement, the result shows that improving the selectivity of the reaction, thus improving the yield and quality, reduce the production cost.

gemcitabine; antitumor; synthetic route

2016-12-21

张高峰(1981—)，男,本科,助理工程师,技术经理,研究方向：化工制药。

R979.1

A

1008-021X(2017)03-0044-01