宫颈癌术后放疗联合奈达铂不同化疗方案的疗效比较研究

汤锐明， 刘殷红， 王馨， 宋慧胜， 潘辉林， 冯正富

论 著

宫颈癌术后放疗联合奈达铂不同化疗方案的疗效比较研究

汤锐明， 刘殷红， 王馨， 宋慧胜， 潘辉林， 冯正富

目的比较在早期高危宫颈癌术后同步放化疗中，奈达铂单周1次与3周1次方案的毒副反应及疗效。方法收集2012年7月至2014年7月,广州医科大学附属第六医院收治的60例宫颈癌患者的临床资料,用信封法随机分为单周组和3周组各30例。化疗方案选用奈达铂单药,按需予30 mg/m2(单周组)或75 mg/m2(3周组)加入生理氯化钠溶液500 ml中静脉滴注。放疗选用三维适形放疗±腔内后装放疗。盆腔放疗剂量为Dt 50 Gy/5 w，阴道切除长度不足2 cm者补充阴道腔内放疗25～30 Gy/4～5次，阴道残端见癌肿者补充阴道腔内放疗30～36 Gy/5～6次，淋巴结残留者局部加量至Dt 60 Gy。分析评定两组毒副反应及疗效。结果60例宫颈癌患者术后病理提示具有高危因素。奈达铂单周组和3周组在血液学毒性、肝肾毒性、胃肠道毒性、放射性膀胱炎、放射性直肠炎及神经毒性等方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。随访至2015年1月，两组患者均未出现死亡，近期疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论在早期宫颈癌术后同步放化疗中，奈达铂单周1次与3周1次方案的毒副作用和近期疗效比较无差异。3周方案可减少门诊放化疗患者输液次数、节省医疗费用，减轻患者医疗负担，可作为早期宫颈癌术后的同步化疗方式之一。

宫颈肿瘤； 药物疗法, 联合； 化放疗； 疗效比较研究； 奈达铂

宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，全球每年新发病例数约53万，死亡病例数约27.5万[1]。我国每年新发病例数约11万，死亡病例数2～3万[2-3]。有研究表明，肿瘤直径≥4 cm、间质浸润超过1/3、分化程度差、脉管受侵、切缘阳性、阴道残端阳性、宫旁受侵、盆腔淋巴结阳性等危险因素影响早期宫颈癌根治手术的疗效[4-6]。在宫颈癌治疗上，奈达铂有较低的胃肠道反应及肾毒性，且不需水化，较顺铂、卡铂反应率好(46%比39%比19%)[7-10]。彭杰文等[11]研究表明，奈达铂联合多西紫杉醇在治疗晚期宫颈癌的疗效与紫杉醇联合顺铂相当，毒副反应无区别。冷宁等[12]认为，奈达铂治疗妇科肿瘤疗效与顺铂相当，但患者耐受性更好。在总剂量相同的情况下，我们设计奈达铂单周30 mg/m2与 3周75 mg/m2进行比较研究，观察奈达铂的毒副反应，以期增加患者依从性并节约医疗费用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年7月至2014年7月，广州医科大学附属第六医院收治的行根治性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术后,具有高危因素之一的宫颈癌患者60例，年龄27～76岁，中位年龄48岁。纳入标准：①术后病理证实宫颈鳞癌，且伴有淋巴结阳性、宫旁受侵及阴道残端阳性等诸因素之一；②术前FIGO分期为ⅠB至ⅡA1期；③既往无恶性肿瘤史；④无远处转移；⑤无严重内科疾病；⑥血常规、肝肾功能及心电图正常。排除标准：行新辅助化疗者。本研究通过广州医科大学附属第六医院医学伦理委员会批准，患者均知情同意。用信封法随机分为单周组30例和3周组30例，见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗 根据患者意愿，选用常规放疗或三维适形放疗。根据术后病理情况设定照射范围。放疗剂量为Dt 50 Gy/5 w，阴道切除长度<2 cm者补充阴道腔内放疗25～30 Gy/4～5次，阴道残端见癌肿者补充阴道腔内放疗30～36 Gy/5～6次，淋巴结残留者局部加量至Dt 60 Gy。

表1 60例宫颈癌患者临床资料

1.2.2 化疗 患者化疗前常规留置PICC管。单周组于放疗第1、8、15、22、29日行奈达铂化疗，3周组于放疗第1、22日行奈达铂化疗。分别按需予30 mg/m2(单周组)或75 mg/m2(3周组)加入生理氯化钠溶液500 ml中静脉滴注。化疗期间常规应用5-HT3受体拮抗剂处理，奈达铂溶液静脉滴注>2 h，输注完毕后予以静脉滴注复方氯化钠1 000 ml。

1.2.3 毒副反应处理 化疗后密切监测血常规，并根据白细胞、中性粒细胞及血小板计数予以重组人粒细胞集落因子(G-CSF)、重组人白细胞介素-11(rhIL-11)及血小板生成素(TPO)处理，若出现4度白细胞或中性粒细胞下降则予以口服抗生素、房间紫外线消毒等预防感染，若出现粒细胞缺乏性发热则予以静脉应用抗生素同时留取血液、咽拭子等作病原学检查。出现相关药物性肝肾损害则予以保肝肾药物处理。

1.2.4 剂量调整 单周组：每周化疗前1天复查血常规，白细胞或中性粒细胞降低1度以下则按计划行下1周期化疗，若白细胞或中性粒细胞降低2度以上则顺延下周期化疗。监测肝功能，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)<正常值上限2倍，肾功能肌酐值<正常值上限1.5倍,方可行下一个疗程化疗。

3周组：化疗间歇期若出现4度白细胞、中性粒细胞或血小板低下，以及出现发热性粒细胞减少者，下一周期化疗奈达铂剂量减少至60 mg/m2。监测肝功能谷丙转氨酶、AST、GGT<正常值上限2倍，肾功能肌酐值<正常值上限1.5倍，方可行下一个疗程化疗。

1.3 毒副反应判定

放化疗期间，急性毒性反应根据RTOG急性放射性损伤标准[13]及NCI CTCAE 3.0[14]标准对照判定。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 毒副反应

2.1.1 血液学反应 血液学毒性主要表现在1、2度骨髓抑制。单周组、3周组化疗方案的白细胞1、2度下降率分别为73.3%和90.0%(χ2=2.783，P=0.095)、白细胞3、4度下降率分别为0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)；粒细胞1、2度下降率分别为73.3%和80.0%(χ2=0.373，P=0.542)；粒细胞3、4度下降率分别为0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)；1、2度贫血发生率分别为76.7%和80.0%(χ2=0.098，P=0.754)；3、4度贫血发生率为0；血小板1、2度下降率均为0；血小板3、4度下降率分别为0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)。提示血液方面的毒副反应两组比较，差异无统计学意义。

2.1.2 肝脏反应 单周组、3周组均无ALT和AST异常上升，GGT总异常率分别为0和10.0%(χ2=1.404，P=0.236)。提示两组肝脏毒性比较，差异无统计学意义。

2.1.3 肾脏反应 单周组、3周组1、2度血肌酐异常率分别为3.3%和6.7%(χ2=0.000，P=1.000)，均未见3、4度血肌酐异常；1、2度血尿酸异常率分别为16.7%和6.7%(χ2=0.647，P=0.421)，两组均未见3、4度血尿酸异常；两组均未见尿素氮异常。提示肾脏方面毒性比较，差异无统计学意义。

2.1.4 胃肠道反应 两组的胃肠道毒性表现为1、2度(恶心呕吐、腹泻及便秘)，两组均未出现3、4度胃肠道毒性。单周组、3周组恶心呕吐发生率均为10.0%(χ2=0，P=1.000)；腹泻发生率均为6.7%(χ2=0，P=1.000)；便秘发生率分别为13.3%和10.0%(χ2=0，P=1.000)；厌食发生率均为10.0%(χ2=0，P=1.000)。两组胃肠毒性比较，差异无统计学意义。

2.1.5 放射性直肠炎和放射性膀胱炎 放射性直肠炎表现为肛门坠胀、里急后重、便血，放射性膀胱炎主要表现为小便次数多、单次尿量偏少等。单周组与3周组1、2度放射性直肠炎发生率均为26.7%(χ2=0，P=1.000)，3、4度放射性直肠炎发生率分别为3.3%和6.7%(χ2=0，P=1.000)；1、2度放射性膀胱炎发生率分别为43.3%和33.3%(χ2=0.635，P=0.426)，3、4度放射性膀胱炎发生率分别为0和3.3%(χ2=0，P=1.000)。提示两组放射性直肠炎和放射性膀胱炎发生率比较，差异无统计学意义。2.1.6 其他毒性 我们还观察了肌肉酸痛、周围神经毒性(麻痹、疼痛)、超敏反应、乏力等。单周组和3周组的1、2度肌肉酸痛发生率均为13.3%(χ2=0，P=1.000)，无3、4度肌肉酸痛发生；两组1、2度周围神经毒性发生率分别为10.0%和16.7%(χ2=0.144，P=0.704)，无3、4度周围神经毒发生；两组1、2度超敏反应发生率分别为10.0%和6.7%(χ2=0.000，P=1.000)，无3、4度超敏反应发生；两组1、2度乏力发生率均为30.0%(χ2=0.000，P=1.000)，无3、4度乏力发生。结果显示在周围神经毒性、肌肉酸痛、超敏反应、乏力等其他毒性方面两组，差异无统计学意义。

2.2 疗效和随访

随访时间截至2015年1月，单周组与3周组的中位随访时间分别为21个月和24个月，两组均未出现死亡病例，单周组有3例病情恶化，3周组有2例病情恶化，进展率两组比较，差异无统计学意义。

3 讨论

早期宫颈癌可选用根治性手术或根治性放疗。在我国，低分期及小病灶的患者(ⅠA、ⅠB1、ⅡA1期)常首选手术治疗。术后病理结果提示具有高中危因素患者术后需行辅助治疗已成共识[15-17]。国家卫生计生委宫颈癌诊治规范、 NCCN(美国国立综合癌症网络)指南及ESMO(欧洲肿瘤内科学会)指南均推荐具有术后高危因素者行盆腔放疗+含顺铂的同步化疗。但顺铂明显的胃肠道反应、肾毒性、神经毒性等限制了其临床的应用，目前已研发多种铂类药物在恶性肿瘤治疗中替代顺铂。

奈达铂为第二代铂类药物，其作用机制与顺铂相同，以与顺铂同样的途径与DNA结合，抑制DNA复制[18-19]。因此，宫颈癌患者可能于奈达铂应用中受益，而相关临床试验结果表明，奈达铂的恶心呕吐和肾毒性低于顺铂，在宫颈癌应用中疗效相当于顺铂甚至超过顺铂[20-23]。Mabuchi等[24]研究表明，术后含奈达铂的辅助同步放化疗能明显提高有中高危因素早期宫颈癌患者的无病生存期及总生存期，虽急性期毒性较单纯放疗增加，但远期毒性并无明显增加。目前临床上应用奈达铂剂量多参考顺铂用量进行计算。 Rose等[25]报道，在局部晚期宫颈癌同步放化疗中，顺铂用量为40 mg/m2/w，共6周。Kobayashi等[26]针对早期宫颈癌术后同步放化疗采用奈达铂70 mg/m2/2 w，但该研究中有15%的患者出现化疗延迟。结合早期宫颈癌术后放疗所需时间多为5周，故我们设计了奈达铂应用剂量为30 mg/m2/w对比75 mg/m2/3 w。本研究中，患者耐受性良好，均按计划完成放化疗，未出现治疗延迟。骨髓抑制是两组最常见的毒副反应，主要表现为白细胞下降和中性粒细胞下降、贫血。结果显示只有总的白细胞下降率3周组高于单周组，差异有统计学意义，给予重组人粒细胞集落刺激因子等对症处理后可继续化疗，而中性粒细胞下降、贫血、血小板下降两组比较，差异均无统计学意义。其中3周组出现了3例3、4度粒细胞下降及3例3度血小板下降，而单周组并无3、4度的血液学毒性，可能是因为三周组单次化疗剂量过大引起的急性毒性反应，但这种急性期血液学毒性给予相应对症处理后并未延迟患者治疗，也不影响化疗效果，故可认为是机体的一种应激反应，不会造成很大伤害。肝肾功能损害上，两组均表现出良好的耐受性，肝脏损害方面，单周组、3周组均无ALT和AST的上升，在3周组上有1例出现1度GGT上升、2例出现2度GGT上升，但两组肝脏毒性无差别(χ2=1.404，P=0.236)；肾脏损害方面两组差异也无统计学意义。胃肠道反应是顺铂的明显毒副反应，两组应用奈达铂均未出现严重胃肠道反应，两组间比较，差异无统计学意义。周围神经毒性是铂类药物的常见非血液学毒性，本研究中，周围神经毒性、乏力、变态反应、肌肉酸痛、放射性直肠炎、放射性膀胱炎发生率比较，两组间差异无统计学意义。随访发现，3周组和单周组都没有出现患者死亡，单周组有3例病情发生变化，3周组有2例病情发生变化，两组疗效比较，差异无统计学意义。

综上所述，在早期宫颈癌术后同步放化疗中，奈达铂显示出良好的耐受性，无论单周方案或3周方案均未出现治疗延迟。在毒副作用方面，3周方案仅白细胞下降高于单周方案，给予相关药物对症治疗后可继续化疗，而其他的毒副作用两组无差异。同时两种给药方案的疗效也基本无差异。但是3周组相对于单周组给药方案可减少患者输液次数、节省医疗费用，给患者带来方便。但本研究样本量少、随访时间短，亦未能从卫生经济学角度进一步研究。下一步需继续针对远期毒副反应、生存率进行随访分析，行样本量更大、设计更严谨的前瞻性临床研究来确定奈达铂在早期高危宫颈癌术后辅助治疗的疗效，以及进一步探讨奈达铂在宫颈癌同步放化疗中的应用方案。

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Comparativeeffectivenessstudyofdifferentchemotherapyregimensofpostoperativeradiotherapywithnedaplatinforcervicalcancer

TANGRuiming,LIUYinhong,WANGXin,SONGHuisheng,PANHuilin,FENGZhengfu.

(DepartmentofOncology,TheSixthAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,TheSixthClinicalCollegeofGuangzhouMedicalUnicersitg,Qingyuan511500,China)

FENGZhengfu,Email：fengzhengfu@aliyun.com

ObjectiveTo compare the efficacy and toxicity of nedaplatin (NDP) given weekly and every three weeks in the postoperative chemo-radiotherapy on early stage postoperative cervical cancer with high-risk factors.MethodsSixty postoperative cervical cancer patients with high-risk factors from the authors’ affiliated hospital were randomized into two groups, including the QW group (n=30) and the Q3W group (n=30), which

NDP-QW (NDP 30 mg/m2in 500 ml sodium chloride physiological solution, weekly) and NDP-Q3W regiment (NDP 75 mg/m2in 500 ml sodium chloride physiological solution, every 21 days), respectively. All the patients received the concurrently radiotherapy with 2DRT or 3DCRT. The radiotherapy dose was Dt 50 Gy/5 w. Patients with tumor at vaginal stump and close vaginal mucosal surgical margins (<2 cm) received vaginal brachytherapy at a dose of 30～36 Gy/5～6 Fx and a dose of 25～30 Gy/4～5 Fx, respectively. Patients with unresected lymph nodes may be boosted with an additional Dt 60 Gy of highly conformal EBRT. The adverse reactions and efficacy of the two groups were analyzed and evaluated.ResultsPostoperative pathology showed 60 cases of cervical cancer with high-risk factors. There were no statistically differences in hematological toxicity, liver injure and the nephrotoxicity, gastrointestinal toxicity, radiation cystitis, radiation proctitis and neurotoxicity between the two groups (allP>0.05). The 2-year overall survival showed no statistically significant differences in different groups without any death (P>0.05).ConclusionsNedaplatin showed well tolerance in the use of the concurrently chemo-radiotherapy of cervical cancer patients with high-risk factors, no matter given by weekly or every 3 weeks. Every 3 weeks nedaplatin regiment could be another choice with decreased infusion number of outpatient chemotherapy and radiotherapy, low medical expenses, and reduced burden of medical treatment in the postoperative chemo-radiotherapy of cervical cancer patients.

Uterine cervical neoplasms; Drug therapy, combination; Chemoradiotherapy; Comparative effectiveness research; Nedaplatin

广东省清远市科技项目(2012B011204028)

511500 广东 清远，广州医科大学附属第六医院(广州医科大学第六临床学院) 肿瘤科一区

冯正富，Email：fengzhengfu@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.03.008

1674-4136(2017)03-0167-05

2016-12-27] [本文编辑：钦嫣]