甾体激素引入9氟原子反应综述

张 杰

(天津天药药业股份有限公司，天津 300459)

甾体激素引入9氟原子反应综述

张 杰

(天津天药药业股份有限公司，天津 300459)

叙述了利用HF/H2O溶液，HF/THF溶液，HF/Py溶液以及HF/DMF溶液做为氟化试剂向甾体激素引入9氟原子的方法，比较了各种方法的优缺点，认为HF/DMF溶液做为氟化试剂引入氟原子，具有收率高，易于操作，反应相对温和、安全的特点。

甾体激素；氟化；药物合成

甾体激素是一类维持生命，保持正常生活的一类重要的生物活性物质，在现代生活中发挥着越来越重要的作用。在上个世纪70年代，甾体药物全合成已经实现了工业化，通过研究发现在9位引入氟原子后，能够改善分子与受体的亲和力，从而增加药物的生物利用度，并且在引入9位氟原子后，能够降低分子的碱性，阻止其氧化代谢失活[1]，能够使母体的生理活性大为加强，因此含有9位氟原子的甾体激素药物对甾体药物的发展起着十分重要的作用。欲在甾体环的9位引入一个氟原子，通常来讲是将9，11形成环氧结构，再在与适当的氟化试剂的作用，从而达到在9位引入氟原子的目的。文献上报道的引入氟原子的氟化试剂主要为HF，它可以使环氧键断裂，在甾体环的9位引入氟原子，本文按照不同的上氟方法来介绍在甾体环上引入9位氟原子的方法。

1 HF/Py溶液

HF做为氟化试剂，如果在反应液中引入有机碱，会使得氟化氢的解离能力增强，更加有利于反应的进行。

Reyes-Moreno等人发现化合物1在DBH，HClO4等作用下生成溴羟物，在经过碱性环合作用生成中间体2环氧物，再将环氧物2加入到HF/Py混合溶液中，搅拌下进行低温反应，反应完成后将其稀释入冷却的氨水溶液中，在经过进一步的纯化，可以得到上9氟的成品3。

经文献[2-3]报道引入氟原子的HF/Py溶液，反应温度较低，在-40～-10℃，反应时间一般在4 h左右，收率可以达到60%左右，反应温度在-5～0℃时，反应时间一般在8h左右，收率可以达到80%左右。采用上述方法上9氟时，后处理较复杂，一般需要过柱纯化，不适用于工业化生产。

2 HF/DMF溶液

9位上氟时可以采用不同的溶剂，如HF/DMF 溶液：

如上所示，在一篇名为《一种地塞米松磷酸钠的制备工艺》的专利中写道环氧物上9F的方法可以描述如下，将环氧物加入到事先配制好浓度的HF/DMF溶液中，低温下反应，反应完成后将其稀释到水溶液中，即可得到收率及质量较好的上9氟产品。

在专利[4]中指出环氧物∶HF∶DMF的比例保持在1～2∶92～95∶44～50区间，反应温度控制在-10～0℃，反应时间为1～3 h时，均可得到较好的收率及质量。

在生产中按照此种比例进行操作，可控性较强，易于操作，并且反应时间较短，可以节省很大的人力及动力成本，较适合放大生产。

3 HF/THF溶液

在美国专利[5-7]及文献[8]中写道，9，11位环氧上9氟是将底物溶于二氯甲烷或者是氯仿溶液中，缓慢滴加到无水的HF/THF低温(-20℃)溶液中，滴加完毕后保温反应6～24h，反应完成后用NaHCO3或NaCO3溶液中和，最后经重结晶Et2O/hexane(7∶3)得到目标产物收率为75%～85%。也可以采用Kongkathip等人[9]的方法采用反滴的方式进行。

此种方法的不足之处在于反应温度较低，且时间较长，不适用于工业化生产。

4 HF/H2O溶液

在专利[10]及Van Leusen[11]及Marcos-Escribano等人[12]都采用HF/H2O的方法在9，11位环氧上9氟，实验中将底物滴加到70%的HF/H2O溶液中，在低温下反应1～3 h，反应完成后将反应液稀释入Na2CO3或NaHCO3水溶液中，经分液，重结晶等方法得到目标产物，收率为60%左右。

其中专利[13]中还提到，环氧物与氟化剂的物质的量比为1∶100～500，溶液可以为二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃或者是其他混合溶剂，在反应结束后用氨水洗涤，其收率可以达到50%～60%。

文献[14]指出，最开始采用的上氟方法为70%的HF溶液，此种方法除了目标产物外，还有其他两个杂质产生，一个为环氧化合物在酸性下重排产生的11-酮，另外一个为芳构化合物，结构如下所示：

此种方法得到的产物较杂，收率较低。

综上所述，采用HF/H2O溶液的方法上氟的收率较低，均在60%左右，且有副产物生成，纯化交困难，不太适用于工业化生产。

对于传统的氟化试剂，HF/THF溶液反应时间较长；HF/Py溶液反应收率较低，毒性较大；而对于HF/H2O溶液来说，会有其他杂质产生，不太适用于放大生产；HF/DMF溶液的应用性较高，后处理简单，反应条件相对温和、安全，适用于工业化大生产。

甾体激素正在向多方面用途发展，通过引入9氟原子将在寻找新药过程中发挥出巨大作用。希望在不久的将来能够在抗肿瘤药物、心血管药物、消炎药物等方面寻找出新药。

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(本文文献格式：张 杰.甾体激素引入9氟原子反应综述[J].山东化工,2017,46(11):86-87.)

2017-04-11

张 杰(1979—)，男，天津人，高级工程师，硕士研究生，研究方向：原料药合成。

TQ467.8

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1008-021X(2017)11-0086-02