肝硬化并糖尿病患者胰岛素抵抗及与肝功能关系探讨

郭雅丽，卢书明，李春艳，刘丽娜

(1.首都医科大学附属北京潞河医院 消化内科，北京101149；2.大连医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 大连 116011)

论 著

肝硬化并糖尿病患者胰岛素抵抗及与肝功能关系探讨

郭雅丽1，卢书明2，李春艳2，刘丽娜2

(1.首都医科大学附属北京潞河医院 消化内科，北京101149；2.大连医科大学附属第一医院 消化内科，辽宁 大连 116011)

目的 探讨肝硬化并糖尿病患者胰岛素抵抗及与肝功能间的关系，为临床治疗提供参考。方法 选择肝硬化、肝硬化并糖尿病患者各60例及无糖尿病及肝硬化的健康体检者60例为对照组，测定空腹血浆胰岛素、葡萄糖及血脂水平，计算胰岛素抵抗指数，比较其在各组间的差异，分析其与患者肝功能Child-Pugh分级间的关系。结果 肝硬化组患者血浆胰岛素水平与胰岛素抵抗指数均明显高于对照组(P<0.05)，肝硬化并糖尿病组患者血糖、血浆胰岛素水平及胰岛素抵抗指数均明显高于肝硬化组及对照组(P<0.05)。肝硬化并糖尿病组中Child-Pugh分级为C级患者的比例高于肝硬化组(P<0.05)。肝硬化及肝硬化并糖尿病患者的胰岛素抵抗指数在Child-Pugh分级为C级者高于B级，B级高于A级(P均<0.05)。肝硬化组患者血胆固醇水平高于肝硬化并糖尿病组(P<0.05)。结论 肝硬化患者体内存在高胰岛素血症与胰岛素抵抗，合并糖尿病时更加明显，且合并糖尿病的肝硬化患者肝功能状态更差，预后不佳。

肝硬化；糖尿病；胰岛素抵抗；Child-Pugh分级

肝脏是葡萄糖代谢的重要器官，肝脏通过糖原的合成与分解、糖的异生作用来维持机体血糖浓度的稳定。肝功能受损时可影响正常的葡萄糖代谢。各种原因所致的肝炎与肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、肝脏恶性肿瘤等，引起糖代谢的酶如葡萄糖激酶、糖原合成酶、胰岛素酶等活性下降，使糖原合成减少，而葡萄糖的利用、摄取受限，导致血糖升高，逐步出现糖耐量异常，最终导致糖尿病的发生，临床常称之为肝源性糖尿病(hepatogenousc diabetes，HD)[1-2]。肝硬化合并糖尿病患者以糖负荷后高血糖伴高胰岛素血症为特征，表现为明显的胰岛素抵抗，可加重肝功能的损害，增加肝硬化并发症发生的风险，严重影响到患者的治疗转归及预后[3]。本文分析120例住院的肝硬化及肝硬化并糖尿病患者的临床资料，探讨胰岛素抵抗的发病机制，分析胰岛素抵抗及与肝功能间的关系，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010年1月至2012年12月于大连医科大学附属第一医院住院诊断为肝硬化及肝硬化并糖尿病患者各60例为研究对象，分别为肝硬化组及肝硬化并糖尿病组。选取无糖尿病及肝硬化的健康体检患者60例为对照组。三组间年龄、性别、肝硬化病因比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组一般资料比较

1.2 诊断标准及纳入标准

诊断标准：肝硬化的诊断符合2000年9月西安第10次全国病毒性肝炎学术会议修订的诊断标准[4]；糖尿病符合2010年版中国2型糖尿病防治指南诊断标准[5]；FBG≥7.0 mmol/L和(或)2hPG≥11.1 mmol/L。

纳入标准：有明确的肝硬化及肝功能损害的临床表现、生化检查及影像学或组织学证据；肝硬化并糖尿病患者糖尿病发病前有明确的肝硬化病史5年以上；无糖尿病既往史及家族史，并排除垂体、胰腺、肾、脾、甲状腺疾病所致的继发性高血糖症；排除利尿剂、糖皮质激素、降压药、避孕药等药物引起的糖代谢紊乱；排除糖尿病发生在先、肝硬化发生在后的患者。

1.3 方 法

受试者清晨抽空腹静脉血，测定空腹血浆胰岛素(FINS)、葡萄糖(FPG)，根据稳态模型评价法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)[6]。测定血清总胆红素(T-BIL)、白蛋白(ALB)、凝血酶原时间(PT)，并结合肝硬化患者肝性脑病、腹腔积液的情况计算肝功能Child-Pugh评分，将肝功能分为A、B、C级。测定血清总胆固醇(Chol)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-Ch)和低密度脂蛋白(LDL-Ch)水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0统计学软件进行分析。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用q检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肝硬化、肝硬化并糖尿病组与对照组血浆FPG、FINS及HOMA-IR的比较

肝硬化组FINS与HOMA-IR均明显高于对照组(P<0.05)；肝硬化并糖尿病组FPG、FINS及HOMA-IR均明显高于对照组和肝硬化组(P<0.05)。见表2。

表2 肝硬化、肝硬化并糖尿病及对照组FPG、FINS及HOMA-IR的比较

1)与对照组比较，P<0.05；2)与肝硬化组比较，P<0.05

2.2 肝硬化组与肝硬化并糖尿病组Child-Pugh分级情况比较

肝硬化组中Child-Pugh分级为A、B级患者虽高于肝硬化并糖尿病组，但差异无统计学意义(P>0.05)；Child-Pugh C级患者低于肝硬化并糖尿病组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 肝硬化与肝硬化并糖尿病组Child-Pugh分级情况比较

1)与肝硬化并糖尿病组比较，P<0.05

2.3 肝功能分级与FINS及HOMA-IR关系的比较

将120例肝硬化和肝硬化并糖尿病患者按Child-Pugh分级分为A、B、C三级，39例Child-Pugh分级为C级组患者FINS水平明显高于A级组(P<0.05)，HOMA-IR水平高于B级和A级组(P<0.05)。见表4。

表4 Child-Pugh分级情况与FINS及HOMA-IR关系比较

Tab 4 Correlation of Child-Pugh classifications with FINS and HOMA-IR

Child-Pugh分级例数肝硬化组+肝硬化并糖尿病组FINS(mU/L)HOMA-IRA级组2810.63±6.70 2.27±1.42B级组5312.16±4.48 3.59±2.90C级组3914.27±7.011) 5.43±3.22)

1)与A级组比较，P<0.05；2)与A级和B级组比较，P<0.05

2.4 肝硬化、肝硬化并糖尿病组与对照组患者血脂水平的比较

肝硬化组和肝硬化并糖尿病组患者血清Chol、TG水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，肝硬化组Chol水平高于肝硬化并糖尿病组(P<0.05)。三组间LDL-Ch和HDL-Ch水平的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨 论

肝硬化患者合并糖尿病的发生率是正常人的2～4倍，而高胰岛素血症及糖耐量异常在肝硬化患者也较突出，糖尿病的发生主要与胰岛素抵抗有关[7]。Wlazlo N等[8]报道肝硬化患者中几乎80%的病人存在胰岛素抵抗，其中20%～40%的病人逐渐发展为临床糖尿病。肝硬化并糖尿病患者的血浆胰岛素水平与胰岛素抵抗均高于无糖尿病的肝硬化

表5 肝硬化、肝硬化并糖尿病组与对照组血脂水平的比较

1)与对照组比较，P<0.05；2)与肝硬化并糖尿病组比较，P<0.05

患者，且前者餐后2h血糖及HOMA-IR也显著高于无肝硬化的2型糖尿病患者[9]。而Garcia-Compean等[10]报道胰岛素在无糖尿病的肝硬化患者中是升高的，而在合并有糖尿病的肝硬化患者中却是降低的。肝硬化患者血浆胰岛素水平及胰岛素抵抗关系的研究结果尚不一致。本研究观察到无糖尿病的肝硬化患者FPG虽正常，但FINS及HOMA-IR均高于正常对照组，肝硬化并糖尿病患者FINS及HOMA-IR均高于无糖尿病的肝硬化患者，提示肝硬化患者体内存在高胰岛素血症及胰岛素抵抗，肝硬化合并糖尿病患者高胰岛素血症与胰岛素抵抗更加明显，对胰岛素的敏感性更加降低，与文献报道一致。肝硬化合并糖尿病患者与单纯的2型糖尿病患者相比较基础C-肽值更高，治疗上除了适当的口服短效磺酰脲类药物，胰岛素是主要的药物，而其用量也更大，提示肝硬化合并糖尿病患者存在更严重的胰岛素抵抗[11]。

程鹏等[12]采用多因素非条件Logistic分析探讨肝硬化患者发生糖尿病的危险因素，发现Child-Pugh C级是肝硬化发生糖尿病的危险因素。而傅蓓蓓等[13]报道Child-Pugh评分并不是肝源性糖尿病发生的危险因素。本研究发现Child-Pugh C级患者的FINS高于Child-Pugh A级患者，提示肝硬化患者肝脏储备功能越差，高胰岛素血症可能越明显。而HOMA-IR在Child-Pugh分级分别为A、B、C的肝硬化患者中逐级增高，提示肝功能损害程度越重，其胰岛素抵抗可能就越严重，肝功能损害程度与胰岛素抵抗有一定相关性。肝硬化患者随着肝功能损害程度逐步加重，胰岛素抵抗愈发明显，血糖水平得不到有效调控，最终发展为糖尿病。肝硬化合并糖尿病时，随着肝功能的恶化也可能导致患者血糖较难控制，而持续高水平的血糖状态可能会加速肝功能恶化。

有学者研究认为糖尿病可加重肝功能损害，增加肝硬化、原发性肝癌及其他并发症发生的风险，严重影响肝脏疾病的转归及患者预后，糖尿病是慢性肝病或肝病死亡的一个相关危险因素[14]。本研究发现肝硬化并糖尿病组中Child-Pugh C级患者所占的比例高于无糖尿病肝硬化组，提示肝硬化并糖尿病患者与无糖尿病肝硬化患者比较肝功能状态更差。因此对于肝硬化患者应该严密监测血糖，一旦诊断糖尿病，更要积极治疗基础病并控制血糖，改善肝功能，防治并发症，以改善预后。

肝脏是体内合成胆固醇、甘油三酯的重要器官，其合成胆固醇的量占全身合成量的3/4以上。肝硬化时肝细胞羟甲基戊二酸单酰CoA还原酶合成减少，导致胆固醇合成减少、浓度下降，甘油三酯的合成也受到影响。血脂水平是反映肝硬化患者肝功能损害程度的重要指标[15]，由于血清胆固醇水平的降低在肝硬化患者中更突出，因此胆固醇更能反映肝功能损害程度。报道显示肝硬化合并糖尿病患者血胆固醇、甘油三酯显著降低[16]。本研究观察到肝硬化和肝硬化并糖尿病患者的胆固醇、甘油三酯水平均低于正常对照组，提示肝硬化患者随着肝功能损害，胆固醇、甘油三酯合成能力降低。本研究中肝硬化并糖尿病患者的胆固醇水平低于无糖尿病的肝硬化患者，提示肝硬化合并糖尿病时肝功能损害程度较无糖尿病的肝硬化患者更严重，提醒我们在临床中重视合并糖尿病的肝硬化患者血脂结果的分析。

本研究结果显示肝硬化患者体内存在高胰岛素血症与胰岛素抵抗，而合并糖尿病时更加明显，肝硬化患者肝功能损害程度与胰岛素抵抗密切相关，肝功能损害程度越重，胰岛素抵抗越明显，而合并糖尿病的肝硬化患者的肝功能状态更差，预后不佳，因此要高度重视肝硬化患者的治疗，改善肝功能以利于降低并发糖尿病的风险，并及时发现并发糖尿病者，严格控制血糖水平，以改善患者预后。

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Research on insulin resistance in liver cirrhosis patients complicated with diabetes mellitus and its relationship with hepatic function

GUO Yali1, LU Shuming2, LI Chunyan2, LIU Lina2

(1.Department of Gastroenterology, Beijing Luhe Hospital of Capital Medical Univercity, Beijing 101149, China; 2. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116011,China)

Objective To investigate the relationship between insulin resistance and hepatic function in patients with liver cirrhosis (LC) complicated by diabetes (LC-DM). Methods 60 cases of LC, 60 cases of LC-DM and 60 normal subjects were elected to analyze fasting plasma glucose (FPG), fasting plasma insulin (FINS)，Child-Pugh classification，cholesterol，triglyceride，alpha-lipoprotein and low density lipoprotein. Homeostasis Model for Assessment of Insulin Resistance. Results All FPG, FINS and HOMA-IR in LC-DM group were higher than those in LC group and normal subjects (P<0.05). The Child-Pugh C patients in LC-DM group were more than LC group (P<0.05). The HOMA-IR in patients with Child-Pugh C was higher than Child-Pugh B and Child-Pugh A, the HOMA-IR in patients with Child-Pugh B was also higher than Child-Pugh A (P<0.05). The cholesterol in LC group was higher than LC-DM group (P<0.05). Conclusion Compared to liver cirrhosis patients without diabetes，the liver function is worse and the hyperinsulinemia and insulin resistance are more severe in liver cirrhosis patients complicated by diabetes．

liver cirrhosis; diabetes mellitus; insulin resistance; Child-Pugh classification

郭雅丽(1979-)，女，主治医师。E-mail：guoguo_yl@sohu.com

刘丽娜，教授。E-mail：792148851@qq.com

10.11724/jdmu.2017.04.14

R575.2

A

1671-7295(2017)04-0378-05

郭雅丽，卢书明，李春艳，等.肝硬化并糖尿病患者胰岛素抵抗及与肝功能关系探讨[J].大连医科大学学报，2017,39(4)：378-382.

2017-04-16；

2017-06-25)