连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗脓毒症急性肾损伤的临床研究

唐建英 王代红 王沂芹 李墨奇 赵景宏

·论著·

连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗脓毒症急性肾损伤的临床研究

唐建英 王代红 王沂芹 李墨奇 赵景宏

目的 探讨连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗脓毒症急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的治疗效果。方法 根据纳入排除标准，124例脓毒症AKI患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组62例。对照组予连续性血液滤过治疗，治疗时间24～72 h，血流速度150～180 ml/min；观察组予连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗，治疗时间血浆吸附每天3 h，血浆滤过24～72 h，血流速度150～180 ml/min，比较2组患者28 d生存率、ICU入住时间、依赖呼吸机时间以及治疗前、后生命体征、氧合指数、IL-6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素1β、白细胞介素10、血肌酐、尿素氮、白细胞及急性生理学与慢性健康情况评价系统Ⅱ (acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)。结果 2组患者治疗后生命体征、白细胞介素6、TNF-α、白细胞介素1β、白细胞介素10、氧合指数、血肌酐、尿素氮、白细胞及APACHE II评分等均明显改善(P<0.05)。与对照组相比，观察组患者28 d生存率显著提高(72.58%比46.77%，P<0.05)，治疗后氧合指数改善更明显[(362.56±98.25)比(82.84±105.38)，P<0.05]，血肌酐[(61.47±10.65)比(79.30±11.75)μmol/L，P<0.05]、尿素氮[(8.69±3.61)比(14.06±3.76)mmol/L]、白细胞[(11.80±4.51)×109/L比(14.53±5.09)×109/L，P<0.05]、白细胞介素6[(62.63±45.25) ng/ml比(112.38±66.23)ng/ml]、TNF-α[(23.62±4.27)ng/ml比(34.82±5.29)ng/ml]、白细胞介素1β[(32.52±8.32)ng/ml比(46.15±9.52)ng/ml]、白细胞介素10[(295.21±106.28)ng/ml比(361.78±102.03)ng/ml]，生命体征改善明显(P<0.05)，APACHE II评分(11.62±3.71)比(14.36±3.52)、ICU入住时间[(15.69±3.51)比(18.92±3.27)d]及依赖呼吸机时间[(4.68±3.10)比(6.83±3.21)d]明显减少(P<0.05)。结论 连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗可有效降低脓毒症AKI患者细胞炎性因子水平，改善患者预后。

连续性血浆滤过；血浆吸附；脓毒症；急性肾损伤

脓毒症是指感染、严重创伤、严重烧伤、外科手术等引起的感染相关全身炎症反应综合征，是导致急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的重要原因之一[1-2]。研究表明，重症监护室(intensive care unit，ICU)患者中由脓毒症引起的AKI约占50%，其病死率高和致残率较高，是临床上治疗的一大难题[3-4]。炎性递质和免疫失衡在脓毒症AKI的发病中起重要作用。目前临床上脓毒症AKI的治疗方法多种，疗效不一。传统的血液净化难以有效的清除炎性递质，改善免疫失衡[5-6]。本研究对脓毒症AKI患者采用连续性血浆吸附联合血浆滤过治疗取得了显著效果，现报道如下。

资料与方法

一、研究对象与分组

选择第三军医大学新桥医院2015年4月至2017年3月收治的脓毒症AKI患者作为研究对象，其中脓毒症符合国际脓毒症诊疗指南界标准；证实有感染或怀疑有感染，合并以下标准的2个或2个以上：体温>38 ℃或<36 ℃；心率>90次/分；呼吸频率>20次/分，PaCO2<32 mmHg或机械通气；白细胞>12 000/mm3，或<4 000/mm3，或不成熟白细胞>10%。AKI诊断标准符合2012年KDIGO的AKI诊断标准：血肌酐增加到基线1.5～1.9倍，或血肌酐绝对值增加0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/L)，或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1超过6 h。按照随机数字表法将其分为观察组和对照组，每组62例，其中观察组患者男32例，女30例，年龄23～63岁，平均年龄(43.9±12.4)岁，急性生理学与慢性健康情况评价系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)评分(22.63±3.16)分；对照组患者男32例，女30例，年龄21～62岁，平均年龄(45.6±14.6)岁。2组患者在年龄、性别、APACHEⅡ评分等一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

二、纳入标准和排除标准

1.纳入标准 ①男、女不限，年龄18～65岁；②诊断符合脓毒症和KDIGO的AKI诊断标准；③血液净化前APACHEⅡ评分>12分；④经第三军医大学伦理委员会批准，本着自愿参加本研究的原则，并签署知情同意书。

2.排除标准 ①年龄<18岁或>65岁；②慢性维持性透析患者；③非脓毒症导致的AKI；④妊娠期或哺乳期；⑤病情危重，预计24 h内死亡患者或治疗不足24 h者；⑥合并活动性出血或严重出血倾向患者；⑦长期服用免疫抑制剂或免疫功能低下者；⑧不能随访的患者。

三、实验设备和耗材

采用B.Braun Diapact CRRT机(德国贝朗)，Diacap Acute CRRT用透析器(膜面积1.5 m2，德国贝朗)，单针双腔导管(12F，Niagara，美国)，血液灌流器(HA330，珠海健帆)，血浆分离器(OP-08，日本旭化成)。

四、治疗方法

2组患者均给予吸氧、心电监护、治疗基础疾病如抗生素抗感染、纠正休克等以及乌司他丁、血必净、胸腺肽等调节免疫药物和呼吸循环支持、维持酸碱平衡和电解质平衡、营养支持治疗。采用Seldinger技术行股静脉或颈内静脉插管，建立血管通路。对照组在内科治疗基础上采用连续性静脉静脉血液滤过治疗，置换液速度40 ml· kg-1·h-1(前置换)，血流速度150～180 ml/min，治疗时间24～72 h。观察组给予连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗，血流速度150～180 ml/min，置换液速度40 ml·kg-1·h-1，从血浆分离器前进入血液，血浆分离速度为60 ml/min，分离的血浆先经过Diacap Acute CRRT用透析器完成血浆滤过，滤过净化后的血浆再经过HA330实施吸附治疗，吸附治疗每日3 h，血浆滤过连续治疗，治疗时间24～72 h。连续性血浆滤过联合血浆吸附、连续性血液滤过由血透室专科护士操作，血液净化医生制定具体血液净化治疗方案。

五、评价指标

1.主要评价指标 2组患者28 d生存率、ICU入住时间、依赖呼吸机时间。

2.次要评价指标 2组患者均在血液净化治疗前及治疗结束时采集生命体征，采集血液样本检测血肌酐、尿素氮、白细胞、血小板、氧合指数、白细胞介素6、白细胞介素1、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素10、APACHE II评分。采用全自动血生化分析仪检测血肌酐、尿素氮，血液分析仪检测白细胞、血小板，ELISA检测白细胞介素1、TNF-α、白细胞介素10。

六、统计学处理

数据采用SPSS 20.0统计学软件处理，计数资料以率表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组生存率比较

观察组62例患者28 d生存人数为45例，28 d生存率为72.58%。对照组62例患者28 d生存人数为29例，生存率为46.77%。观察组28 d生存率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

二、2组患者治疗前、后细胞因子水平变化

2组患者治疗前白细胞介素6、TNF-α、白细胞介素1β及白细胞介素10比较无统计学差异(P>0.05)。与治疗前比较，2组患者治疗后白细胞介素6、TNF-α、白细胞介素1β及白细胞介素10水平均明显降低(P<0.05)，治疗后观察组白细胞介素6、TNF-α、白细胞介素1β及白细胞介素10水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(表1)

三、2组患者治疗前、后生命体征和氧合指数改变

2组治疗前呼吸频率、脉搏、体温、氧合指数等比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后以上指标均显著改善(P<0.05)，2组组间比较，观察组呼吸频率、脉搏、体温均较对照组明显降低，氧合指数明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。(表2)

表1 2组患者治疗前、后各细胞因子水平比较±s，ng/ml)

注：与对照组比较，aP<0.05

表2 2组治疗前、后生命体征和氧合指数比较±s)

注：与对照组比较，aP<0.05

表3 2组患者治疗前、后肾功能及白细胞计数比较

注：与对照组比较，aP<0.05

四、2组患者治疗前、后肾功能及白细胞计数变化

2组治疗前血肌酐、尿素氮、白细胞计数等比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后以上指标均显著改善(P<0.05)，2组组间比较，观察组血肌酐、尿素氮、白细胞计数均较对照组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。(表3)

五、2组治疗后APACHE II评分及ICU入住时间、依赖呼吸机时间比较

观察组治疗后APACHE II评分及ICU住院时间、依赖呼吸机时间均明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(表4)

表4 2组治疗后APACHE II评分及

注：与对照组比较，aP<0.05

讨 论

脓毒症AKI是指除外药物、毒物、肾血管、肾实质病变和外伤等因素合并有脓毒症的AKI患者。研究显示，脓毒症AKI患者较非脓毒症AKI血流动力学不稳定，易合并呼吸、循环衰竭，因此脓毒症AKI病死率高达30%～60%，已成为ICU患者致死的独立危险因素[7-8]。目前对于脓毒症AKI的生理病理机制尚未完全阐明，国内外学者一致认为，致炎介质和抗炎介质参与、白细胞浸润、微循环改变、正常血流灌注甚至高血流灌注下的肾小球滤过率下降与脓毒症AKI的发生、发展有密切关系[9-12]，其中各种毒性物质和炎性介质体内潴留可引起机体内皮细胞和非感染器官的损伤，致使全身炎症反应的发生并最终引起患者多器官功能衰竭[13]。因此，对脓毒症AKI患者能够早期的行体外血液净化可有效清除炎性介质，减轻机体炎症反应，恢复感染病灶与血浆炎症递质梯度，有利于进一步清除病原菌及其代谢产物[14-15]。传统的连续性静脉-静脉血液透析滤过技术血流动力学稳定性好，可较好的模拟肾脏对溶质和水的滤过清除，同时可通过滤过膜连续性清除细胞因子和炎性介质，因此是脓毒症AKI的一项重要血液净化方法[16]。研究证实，连续性血液滤过可有效清除白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8、TNF-α等细胞炎性因子，阻断炎症的级联式反应，阻断脓毒症的进一步发展[17]。但是，连续性血液滤过是通过血液滤过的超滤作用和吸附材料的吸附作用来实现对炎性递质的清除，而对流在滤过膜清除中所占比例甚小。因此，主要是通过吸附来清除炎性介质，但是滤过膜有限的吸附能力可使炎性递质的清除受到明显的限制[18]。随着连续性血液净化技术的革新和发展，连续性血浆滤过联合血浆吸附技术在临床上具有了长足的发展，成为连续性血液净化领域的新发展趋势。连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗实现了血浆吸附模式和连续性静脉-静脉血液滤过模式的整合，通过超滤和吸附树脂的吸附剂的作用有效清除大、中、小分子物质，同时还通过补充相应的置换液以调节水平衡、电解质平衡、酸碱平衡[19]。本研究结果显示，经过连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗，患者血浆中白细胞介素6、TNF-α、白细胞介素1β及白细胞介素10水平显著下降，其效果优于单纯血液滤过治疗的对照组。笔者分析连续性血浆滤过以对流方式清除水溶性中、小分子后，再通过血浆吸附治疗，利用吸附剂的超大比表面积，血浆流速缓慢，接触时间延长，提高吸附剂的吸附效能，避免了血细胞与滤器接触，降低了滤器凝血和过敏反应的发生，同时还避免了血细胞对滤过的干扰，提高对炎症介质的清除效果，同时本研究结果显示观察组患者28 d生存率(72.58%)显著高于对照组(46.77%)。观察组治疗后呼吸频率、脉搏、体温，氧合指数、血肌酐、尿素氮、白细胞、APACHE Ⅱ评分及ICU住院时间、依赖呼吸机时间等均得到有效改善，且比对照组更明显，表明可能通过清除炎症介质的机制而改善脓毒症AKI患者预后。

综上所述，连续性血浆滤过联合血浆吸附治疗模式可以有效地降低脓毒症AKI患者细胞炎性因子水平，减轻机体炎症反应，改善患者预后。但本研究仍有一定的局限性，首先是样本量有限，未对AKI患者进行分期，连续性血浆滤过联合血浆吸附对不同分期的脓毒症AKI患者预后如何未进行研究；其次在连续性血浆滤过联合血浆吸附的参数如模式、治疗剂量等方面未进一步比较。另外，治疗时机选择是否对本研究有影响仍需进一步研究。

[1] 张辉, 易著文, 肖政辉, 等. 脓毒症急性肾损伤相关指标间的关系[J]. 临床儿科杂志, 2015, 33(12): 1021-1026.

[2] Prowle JR, Bellomo R. Sepsis-associated acute kidney injury: macrohemodynamic and microhemodynamic alterations in the renal circulation[J]. Seminars in Nephrology, 2015, 35(1): 64-74.

[3] Honore PM, Jacobs R, Hendrickx I, et al. Presepsin and sepsis-induced acute kidney injury treated with continuous renal replacement therapy: will another promising biomarker bite the dust?[J]. Critical Care, 2015, 19(1): 1.

[4] 严文艳, 毛慧娟. 脓毒症性急性肾损伤的诊疗进展[J]. 临床肾脏病杂志, 2016, 16(2): 120-123.

[5] 罗伟雄, 朱兴华, 陈璐, 等. 配对血浆滤过吸附治疗在高脂血症性急性重症胰腺炎中的临床观察[J]. 中国医药导报, 2016, 13(25): 51-54.

[6] 赵黎, 陈华茜, 刘巍, 等. 配对血浆滤过吸附在严重脓毒症中的应用研究[J]. 中国血液净化, 2015, 14(3): 168-172.

[7] Oliveira FSVD, Freitas FGR, Ferreira EM, et al. Positive fluid balance as a prognostic factor for mortality and acute kidney injury in severe sepsis and septic shock[J]. Journal of Critical Care, 2015, 30(1): 97-101.

[8] 黄玉, 叶卫江. 血液净化技术在脓毒症治疗中的应用进展[J]. 医学研究杂志, 2015, 44(11): 182-185.

[9] Swaminathan S, Rosner MH, Okusa MD. Emerging therapeutic targets of sepsis-associated acute kidney injury[J]. Seminars in Nephrology, 2015, 35(1): 38-54.

[10]燕朋波, 李国强, 孙亮, 等. 基于Diapact连续性肾脏替代治疗装置实现连续性血浆吸附滤过功能的临床安全性研究[J]. 中国中西医结合急救杂志, 2016, 23(3): 303-306.

[11]Alobaidi R, Basu RK, Goldstein SL, et al. Sepsis-associated acute kidney injury[J]. Seminars in Nephrology, 2015, 35(1): 2-11.

[12]陈思睿, 赵双平, 蔡茜. 以KDIGO AKI分期作为脓毒症患者血液净化治疗时机的研究[J]. 中国医师杂志, 2016, 18(1): 66-73.

[13]Sakhuja A, Kumar G, Gupta S, et al. Acute kidney injury requiring dialysis in severe sepsis[J]. American Journal of Respiratory &Critical Care Medicine, 2015, 192(8): 951-957.

[14]燕朋波, 李国强, 全金梅, 等. 连续性血浆吸附滤过治疗急性药物中毒患者的临床应用及干预策略研究[J]. 中国血液净化, 2016, 15(7): 353-357.

[15]刘翠华, 燕朋波, 李志静, 等. 连续性血浆吸附滤过治疗的临床研究进展[J]. 中国急救复苏与灾害医学杂志, 2015, 12: 1195-1197.

[16]蒋磊, 张磊, 龚睿, 等. 炎性体相关细胞因子在脓毒症急性肾损伤中的变化和意义[J]. 中国急救医学, 2016, 36(7): 585-588.

[17]Martensson J, Bellomo R. Sepsis-induced acute kidney injury[J]. Critical Care Clinics, 2015, 31(4): 649.

[18]Zhang Z. Biomarkers, diagnosis and management of sepsis-induced acute kidney injury: a narrative review[J]. Heart Lung&Vessels, 2015, 7(1): 64-73.

[19]Venot M, Weis L, Clec' HC, et al. Acute kidney injury in severe sepsis and septic shock in patients with and without diabetes mellitus: a multicenter study[J]. Plos One, 2015, 10(5): e0127411.

Effectiveness of continuous plasma filtration combined with plasma adsorption for the septic acute kidney injury

TANGJian-ying,WANGDai-hong,WANGYi-qing,LIMo-qi,ZHAOJing-hong.

DepartmentofNephrology,XinqiaoHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China

Correspondingauthor:ZHAOJing-hong,E-mail:zhaojhmed@126.com

Objective To investigate the effectiveness of continuous plasma filtration combined with plasma adsorption in the treatment of acute renal injury caused by sepsis. Methods 124 cases of septic AKI were randomly divided into experimental group and control group (62 cases in each group). The control group was given continuous hemofiltration treatment for 24～72 h and 150～180 ml/min of blood fluid, and the experimental group was given continuous plasma filtration (24～72 h) combined with plasma adsorption (3 h) and 150～180 ml/min of blood fluid. The 28-day survival rate, ICU stay and ventilator dependent time were compared between two groups, and the levels of IL-6, TNF-alpha, IL-1beta, IL-10, blood creatinine and blood urea nitrogen, vital signs, oxygenation index, white blood cell count, APACHE II score were compared before and after treatment. Results The levels of IL-6, TNF-alpha, IL-1beta, IL-10, blood creatinine and blood urea nitrogen, vital signs, oxygenation index, white blood cell count, and APACHE II score were significantly improved after treatment in the two groups. The 28-day survival rate in the experimental group (72.58%) was significantly higher than in the control group (46.77%). ICU stay (15.69±3.51vs18.92±3.27 days) and ventilator dependent time (4.68±3.10vs6.83±3.21 days) were significantly shorter in the experimental group than in the control group (P<0.05). The levels of IL-6 (62.63±45.25vs112.38±66.23 ng/ml), TNF-alpha (23.62±4.27vs34.82±5.29 ng/ml) and IL-1 beta (32.52±8.32vs46.15±9.52 ng/mL) and IL-10 (295.21±106.28vs361.78±102.03 ng/ml) in the experimental group after treatment were significantly lower than in the control group (P<0.05). Blood creatinine (61.47±10.65vs79.30±11.75 μmol/L) and blood urea nitrogen (8.69±3.61vs14.06±3.76 mmol/L) were significantly reduced, vital signs were significantly improved, white blood cell count (11.80±4.51×109/Lvs14.53±5.09×109/L) and APACHE II score (11.62±3.71vs14.36±3.52) significantly increased, and the oxygenation index (362.56±98.25vs82.84±105.38) significantly decreased in the experimental group after treatment as compared with those in the control group (P<0.05). Conclusions Continuous plasma filtration combined with plasma adsorption therapy can effectively reduce the level of inflammatory cytokines in patients with septic AKI, alleviate inflammation and improve the prognosis of patients.

Continuous plasma filtration; Plasma adsorption; Sepsis; Acute renal injury

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.004

400037 重庆，第三军医大学新桥医院肾内科

赵景宏，E-mail：zhaojhmed@126.com

2017-04-19

2017-04-26)

基金名称：重庆市科委社会民生科技创新专项(No.cstc2015shmszx 120092)；重庆市应用开发计划项目(No.cstc2013yykfA10009)