吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病患者血清离子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白复合物水平的影响

许维涛, 刘景勤, 施永仿, 许灿坤

(1. 山东省枣庄矿业集团中心医院 肾内科，山东 枣庄，277000;2. 山东省枣庄市薛城区人民医院，山东 枣庄，277000)

吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病患者血清离子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白复合物水平的影响

许维涛1, 刘景勤1, 施永仿1, 许灿坤2

(1. 山东省枣庄矿业集团中心医院 肾内科，山东 枣庄，277000;2. 山东省枣庄市薛城区人民医院，山东 枣庄，277000)

目的 探讨吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病血清离子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白复合物(β2-GPI/ox-LDL)水平的影响。方法 选取IgA肾病患者68例，随机分为2组各34例。对照组在常规治疗基础上予以小剂量糖皮质激素治疗，研究组在常规治疗基础上予以吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗。测定血清学指标，记录不良反应状况。结果 2组治疗后血磷及血清β2-GPI/ox-LDL复合物水平显著降低，血钙水平显著升高，肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清胱抑素C(CysC)及24 h尿蛋白水平显著降低，血清转化生长因子β1(TGF-β1)、白细胞介素4(IL-4)水平显著降低, γ干扰素(IFN-γ)水平显著升高，血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、内皮素-1(ET-1)水平显著降低(P<0.05); 与对照组比较，研究组治疗后血磷及β2-GPI/ox-LDL水平显著较低，血钙水平显著较高, Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白水平显著较低，血清TGF-β1、IL-4水平显著较低, IFN-γ水平显著较高，血清VEGF、ET-1和MMP-9水平显著较低(P<0.05)。结论 吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病疗效确切，能降低血清离子及β2-GPI/ox-LDL水平。

吗替麦考酚酯; 糖皮质激素; IgA肾病; 血清离子; β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白复合物

IgA肾病是典型的肾小球病变，占原发性肾小球疾病的45%～50%[1]。临床表现为血尿、蛋白尿及高血压，肾功能损伤且呈恶化趋势，其中20%患者合并肾功能衰竭，严重威胁生命安全[2]。临床治疗IgA肾病方案较多，尚未达成一致意见，以糖皮质激素(以下简称激素)为主，然而单纯应用激素治疗IgA肾病仍有一定弊端，对药物治疗的安全性有影响[3]。近年来，采用免疫抑制剂联合激素药物治疗IgA肾病成为首选方案。吗替麦考酚酯是新型免疫抑制药物，选择性抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞增生，不仅在自身免疫性疾病中应用广泛，在肾脏疾病中的疗效也得到认可[4]。本院采用吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗IgA肾病，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月—2015年1月本院诊治的IgA肾病患者68例，病理检查示肾小球系膜轻度、中度增生，采用随机数字表法分对照组与研究组，每组34例。对照组在常规治疗基础上予以小剂量糖皮质激素治疗，其中男20例，女14例，年龄32～54岁，平均(43.23±7.16)岁，病程0.5～2年，平均(1.13±0.69)年; 按Lee氏分级法分类: Ⅰ级11例, Ⅱ级9例, Ⅲ级7例, Ⅳ级7例。研究组在常规治疗基础上予以吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗，其中男21例，女13例，年龄31～53岁，平均(43.18±7.22)岁，病程7个月～2年，平均(1.09±0.76)年; 按Lee氏分级法分类: Ⅰ级11例, Ⅱ级10例, Ⅲ级7例, Ⅳ级6例, 2组性别、年龄及病程等基本资料对比无显著差异(P>0.05), 具有可比性。纳入标准: ① 参照中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会制定的《IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南》[5]中关于IgA肾病的诊断标准，若存在上呼吸道感染或扁桃体炎发作后出现肉眼血尿或尿检异常加重; 典型的畸形红细胞尿合并不同程度蛋白尿; 血清IgA值增高，可考虑IgA肾病，确诊依赖于肾活检免疫病理检查。② 年龄31～54岁; ③ 患者和家属对本研究内容均知情，积极配合研究。④ 临床资料完整，遵医嘱按时服药，治疗过程中配合检查者。⑤ 符合医学伦理学标准，经本院医学伦理委员会审核通过。排除标准: ① 年龄>54岁或<31岁; ② 合并严重的心、肝、内分泌疾病，代谢障碍、造血系统疾病或恶性肿瘤者; ③ 对吗替麦考酚酯或糖皮质激素等药物有禁忌证或过敏者; ④ 近6个月接受过免疫抑制剂治疗者; ⑤ 哺乳期或妊娠期妇女，精神障碍难以配合检查者; ⑥ 治疗依从性差、未按规定服药者。剔除标准: ① 进入临床试验没有完成临床试验全程观察者; ② 因不良事件、患者失访、缺乏疗效等原因难以统计数据者; ③ 治疗期间出现恶性临床毒副反应，不适合继续服用药物治疗者; ④ 治疗期间难以坚持服药或不能遵医嘱进行治疗方案者。

1.2 治疗方法

治疗期间均停用其他对疗效有影响的药物，停止原有的治疗方案，行常规生化检查和肝、肾功能检测，参照中华医学会肾脏病学分会编纂的《临床诊疗指南·肾脏病学分册》，根据不同的临床表现及病理情况决定治疗方案。所有患者均给予常规治疗: ① 防治感染; ② 控制血压; ③ 减少蛋白尿; ④ 保护肾功能; ⑤ 避免劳累，改善患者的肾脏微循环。对照组在常规治疗基础上予以小剂量糖皮质激素治疗，泼尼松龙片(北京紫竹药业有限公司，国药准字H11020374)0.5 mg/(kg·d)口服, 2个月后视情况减量，每周减量5～10 mg; 研究组在常规治疗基础上予以吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗，小剂量糖皮质激素治疗同对照组，吗替麦考酚酯(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20031277)1.0～1.5 g/d, 分2次口服，治疗3个月后减半, 6个月后减为0.25～0.5 g/d, 分2次口服。2组均治疗12个月，观察治疗期间所有患者血压、呼吸频率、心率、尿量等改变情况。

1.3 血清学指标检测

收集所有研究对象空腹12 h后静脉血3～5 mL, 置于干燥管中，然后离心机下4 ℃、3 000 r/min离心15 min, 收集上层血清或血浆，分装后置于-80 ℃冰箱中保存待测。观察指标: ① 包括血清离子及β2-糖蛋白I/氧化低密度脂蛋白复合物(β2-GPI/ox-LDL)水平，采用OLYMPUSAU5400全自动生化分析仪检测血清中钙(Ca)、磷(P)含量，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清中β2-GPI/ox-LDL水平，试剂盒购自上海康郎生物科技有限公司。② 肾功能指标测定: 包括肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)水平及24 h尿蛋白(24 hUP)定量; 采用贝尔曼全自动化分析仪测定Scr、BUN水平，采用ELISA酶联免疫法测定血清CysC水平; 采用双缩脲法测定24 h尿蛋白水平。试剂盒购自上海康郎生物科技有限公司。③ 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清TGF-β1含量，采用美国BDFACSCalibur流式细胞仪检测外周血血清转化生长因子β1(TGF-β1)、白细胞介素4(IL-4)含量，试剂盒由美国B. D公司提供。④ 采用酶联免疫吸附试验(Elisa)测定血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、内皮素-1(ET-1)水平，VEGF、ET-1试剂盒由北京北瑞达医药科技有限公司提供, MMP-9试剂盒由上海锐聪科技发展有限公司提供。以上各项指标由本院培训的主管技师于治疗前后30 min内统一完成，参照试剂盒操作要求进行。

1.4 安全性分析

治疗过程中行血常规、尿常规、肝功能、肾功能检测，由本院培训的主管技师记录头晕、恶心呕吐、失眠现象及用药后的不良反应。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 2组血清离子及β2-GPI/ox-LDL水平比较

2组治疗后血磷及β2-GPI/ox-LDL水平显著降低，血钙水平显著升高(P<0.05); 与对照组比较，研究组治疗后血磷及β2-GPI/ox-LDL水平显著较低，血钙水平显著较高(P<0.05)，见表1。

表1 2组治疗前后血清离子及β2-GPI/ox-LDL水平比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.2 2组肾功能指标测定状况

2组治疗后Scr、BUN、CysC及24 hUP水平显著降低(P<0.05); 与对照组比较，研究组治疗后Scr、BUN、CysC及24 hUP水平显著较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后Scr、BUN、CysC及24hUP水平比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.3 2组血清TGF-β1、IL-4、IFN-γ含量

2组治疗后血清TGF-β1、IL-4水平显著降低，IFN-γ水平显著升高(P<0.05); 与对照组比较，研究组治疗后血清TGF-β1、IL-4水平显著较低，IFN-γ水平显著较高(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清TGF-β1、IL-4、IFN-γ含量比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.4 2组血清VEGF、ET-1和MMP-9状况

2组治疗后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平显著降低(P<0.05); 与对照组比较，研究组治疗后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平显著较低(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

2.5 安全性分析

所有患者均获得随访，无病例脱落现象，治疗期间生化检查及肝肾功能等无显著变化，2组不良反应轻微，对治疗过程未产生影响，经对症处理或自行缓解。

3 讨 论

IgA肾病是原发性肾小球肾炎常见的类型，发病率及危害性逐渐增高，如果不能及时有效治疗，随着病情恶化可进展为肾衰竭。目前本病与IgA分子糖基化异常及IgA分子沉积导致的肾小球损伤关系密切[6]。由于IgA肾病病理机制复杂，临床症状多样化，现阶段尚缺乏针对性的治疗措施[7]。对症治疗手段具有局限性，治疗后极易合并多种毒副作用，限制了临床的治疗范围。近年来研究人员对IgA肾病的治疗取得进展，包括激素和免疫抑制剂的使用。许多专家[8]建议采用免疫抑制剂治疗，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺在内的经典免疫抑制剂已经在临床得到了充分的验证，普遍具有使用限制。目前，寻求新型免疫抑制剂成为研究的重点[9]。吗替麦考酚酯为新型的免疫抑制剂，对T和B淋巴细胞具有选择性抑制性，对大多数非淋巴细胞则无抑制作用，能在短时间内控制临床症状，对IgA肾病治疗具有重要价值[10]。近年来关于吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病治疗的报道增多，然而关于二者对IgA肾病患者血清离子及β2-GPI/ox-LDL水平影响的报道较少。

β2-GPI能够抗凝血，而ox-LDL能够加速血管内皮炎症反应和动脉硬化过程，一旦血液β2-GPI/ox-LDL含量增加，短时间内难以迅速降解，导致血栓形成及血管动脉硬化速度加快，从而推动IgA肾病的肾小球血管硬化[11]。钙磷代谢异常往往表现在肾脏病患者，血清钙磷水平与肾功能的变化关系密切，钙磷代谢异常，酸碱失衡，导致病情进一步恶化[12]。本研究结果显示，经吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗后，血磷及β2-GPI/ox-LDL水平较低，血钙水平较高，表明二者合用能够抑制IgA肾病患者肾小球血管硬化，提高肾功能。据研究[13]报道15%～40%的IgA肾病患者发病15年后会进展成终末肾衰竭，因此采用药物改善IgA肾病患者的肾功能对预后具有重要意义。吗替麦考酚酯属于新型免疫抑制剂，对IgA肾病患者的肾功能具有很好的改善作用[14]。对本次研究结果进行分析，经吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗后Scr、BUN、CysC及24 h尿蛋白水平较低，说明二者合用能够有效提高IgA肾病患者临床治疗效果，改善患者肾功能。

肾小球内皮细胞损伤成为肾小球硬化病理机制的一部分，保持肾小球血管壁完整性对预后意义重大。以VEGF为主在IgA肾病硬化过程中表达升高，可能与内皮细胞通透性增强、细胞外基质合成增多、血管生成障碍等多种机制关系密切[15]。近年来研究[16]发现ET-1细胞因子具有强烈收缩血管的作用，表明机体中VEGF和ET-1水平的异常与多种肾脏疾病的发生发展具有一定相关性。据报道[17-18]糖皮质激素联合吗替麦考酚酯可以有效下调血清VEGF和MMP-9的表达。本研究结果显示，经吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗后血清VEGF、ET-1和MMP-9水平显著降低，说明二者合用对机体的免疫功能的调节有一定良性作用，可以有效改善机体内环境，延缓或抑制肾小球的硬化。

TGF-β1是具有激素样活性的多肽，对IgA肾病病情恶化具有促进作用[19-22]。免疫调节异常在IgA肾病的发病中越来越受到重视, Th1/Th2失衡参与多种肾小球疾病的致病机制，以IL-4水平升高，IFN-γ水平降低为主[23-25]。本研究中经吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素治疗后血清TGF-β1、IL-4水平较低, IFN-γ水平较高，说明二者合用可以有效限制炎症反应，进而减轻一系列病理改变。本研究发现，采用吗替麦考酚酯联合小剂量糖皮质激素对IgA肾病疗效确切，能降低血清离子及β2-GPI/ox-LDL水平，安全性高，值得推广。

[1] 张宏. IgA肾病循证治疗进展[J]. 继续医学教育, 2006, 20(5): 1-7.

[2] 曾蕾, 殷彩霞, 黄雷招. 来氟米特联合糖皮质激素对IgA肾病患者疗效的影响[J]. 中国现代医生, 2015, 53(34): 21-24.

[3] 黄宁鸥. 糖皮质激素治疗IgA肾病疗效的Meta分析[J]. 海南医学院学报, 2013, 35(11): 211-213.

[4] 胡昭, 李烊. 吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的合理应用[J]. 中华肾病研究电子杂志, 2014, 3(4): 16-20.

[5] 中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会. IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南[J]. 中国中西医结合杂志, 2013, 33(5): 583-585.

[6] 黎北林. 强的松联合吗替麦考酚酯治疗血管炎型IgA肾病的疗效观察[J]. 现代诊断与治疗, 2013, 24(13): 2942-2943.

[7] 张宏. KDIGO指南解读: IgA肾病治疗[J]. 中国实用内科杂志, 2012, 32(12): 925-927.

[8] 路英华. 雷公藤多苷联合吗替麦考酚酯治疗老年IgA肾病疗效观察[J]. 中外医疗, 2016, 35(13): 166-167.

[9] 黄威, 王伟铭. 新型免疫抑制剂在IgA肾病治疗中的应用及研究进展[J]. 上海交通大学学报: 医学版, 2015, 35(11): 1722-1726.

[10] 袁恒杰. 吗替麦考酚酯临床应用新进展[J]. 天津药学, 2012, 24(4): 62-65.

[11] 王鹏, 柳鑫, 程盼. 川芎嗪注射液对IgA肾病患者血清离子及β2-GPI/ox-LDL的影响研究[J]. 中国生化药物杂志, 2016, 36(4): 147-149.

[12] 彭健韫, 苏震. 雷公藤多苷对IgAN患者血清离子及β2-GPI/ox-LDL影响[J]. 中国生化药物杂志, 2015, 35(11): 139-141.

[13] 张志坤, 梁兰青, 列才华, 等. IgA肾病患者肾功能和病理的相关因素分析[J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2013, 14(1): 68-70.

[14] 高建民, 朱强, 朱翠花. 吗替麦考酚酯联合环磷酰胺对IgA肾病患者肾功能及VEGF水平的影响[J]. 疑难病杂志, 2015, 14(11): 1151-1153.

[15] 师锁柱, 陈香美, 张雪光, 等. 血管内皮细胞生长因子及其受体在IgA肾病患者肾组织中表达的研究[J]. 中国组织化学与细胞化学杂志, 2003, 12(1): 76-80.

[16] 杨素霞, 陈宝平, 陈芳, 等. 不同严重程度IgA肾病患者血管内皮细胞生长因子和内皮缩血管肽-1水平的变化及意义[J]. 广东医学, 2015, 36(24): 3819-3822.

[17] 陈伟光, 李国锋. 强的松联合吗替麦考酚酯治疗IgA肾病的疗效及对血清中VEGF和MMP-9的影响研究[J]. 中国医药指南, 2012, 10(20): 202-203.

[18] 李志强, 张胜志. 泼尼松联合吗替麦考酚酯对IgA肾病患者血清中VEGF和MMP-9的影响研究[J]. 中国当代医药, 2015, 22(19): 129-131.

[19] 何川鄂, 杨林, 杨芦蓉, 等. 强的松联合吗替麦考酚酯治疗血管炎型IgA肾病的疗效及对血清中转化生长因子β1的影响[J]. 海南医学, 2013, 24(3): 318-320.

[20] 耿嘉, 王今朝. 中药干预治疗对IgA肾病外周血辅助性Th1/Th2影响的临床研究[J]. 中医药学报, 2014, 42(6): 69-71.

[21] 孙启昌, 赵洪雯, 李丽娜, 等. 小剂量他克莫司联合糖皮质激素对中等量蛋白尿IgA肾病的临床疗效回顾[J]. 第三军医大学学报, 2017, 39(5): 481-486.

[22] 祝爽爽, 李永强, 周树录, 等. 血清中IgA/C3比值在IgA肾病诊断预测中的价值及其与IgA肾病临床及病理联系[J]. 南方医科大学学报, 2015, 35(12): 1683-1688.

[23] 龙泉, 朱淳, 邹军, 等. IgA肾病患者外周血单个核细胞Toll样受体4的表达及血清炎症趋化因子的水平[J]. 实用临床医药杂志, 2016, 20(19): 23-27.

[24] 郝成罗, 廖常彬. IgA肾病患者外周血单核细胞含量及肾组织中NF-κB、CTGF、OPN表达量的检测及临床意义[J]. 海南医学院学报, 2016, 22(11): 1079-1081.

[25] 刘宝玲, 付彤, 刘冰, 等. 普乐可复对IgA肾病大鼠肾组织中MMP-9和TIMP-1表达水平的影响及其机制[J]. 吉林大学学报: 医学版, 2014(2): 289-293.

Effect of mycophenolate mofetil combined with small dose of glucocorticoids on the serum ions and β2-GPI/ox-LDL of patients with IgA nephropathy

XU Weitao1, LIU Jingqin1, SHI Yongfang1, XU Cankun2

(1. Department of Nephrology, Central Hospital of Zaozhuang Mining Group, Zaozhuang, Shandong, 277000; 2. Xuecheng District People′s Hospital, Zaozhuang, Shandong, 277000)

Objective To investigate the effect of mycophenolate mofetil combined with small dose of glucocorticoids on the serum ions and β2-GPI/ox-LDL of patients with IgA nephropathy. Methods A total of 68 patients with IgA nephropathy were randomly divided into two groups, 34 cases in each group. Control group was treated with small dose of glucocorticoid, while the study group was treated with mycophenolate mofetil on the basis of control group. Serum markers and adverse reactions were recorded during the treatment. Results After treatment, levels of serum phosphorus and β2-GPI/ox-LDL decreased significantly in both groups, levels of serum calcium increased significantly, Scr, BUN, CysC and 24 h urine protein decreased significantly, levels of serum TGF-β1, IL-4 decreased significantly, IFN-γ increased significantly, levels of serum VEGF, ET-1 and MMP-9 decreased significantly (P<0.05). Compared with the control group, levels of serum phosphorus and β2-GPI/ox-LDL in the study group were significantly lower, levels of blood calcium were significantly higher, levels of Scr, BUN, CysC and 24 h urine protein were significantly lower, levels of serum TGF-β1, IL-4 were significantly lower, IFN-γ were significantly higher, and levels of serum VEGF,ET-1 and MMP-9 were significantly lower (P<0.05). Conclusion Mycophenolate mofetil combined with small dose of glucocorticoids is effective in the treatment of patients with IgA nephropathy, and it can reduce the levels of serum ions and β2-GPI/ox-LDL.

mycophenolate mofetil; glucocorticoids; IgA nephropathy; serum ions; β2-GPI/ox-LDL

2017-01-20

山东省自然科学基金(ZR2015HL130)

许灿坤

R 692

A

1672-2353(2017)15-029-05

10.7619/jcmp.201715008