肝脏酶谱对肝病类型及预后的临床诊断价值研究

徐婷婷+胡蓉+康信通+曾义岚+罗东霞+李青峰

[摘要] 目的 探讨肝脏酶谱对肝病类型及预后的临床诊断价值。 方法 选择2013年5月～2016年5月收治的肝病患者及健康体检者共计220例作为研究对象，其中急性乙肝患者43例、慢性乙肝患者51例，乙肝肝硬化患者49例、乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌患者32例、健康体检者45例。对其资料进行回顾性分析，比较五组患者肝脏酶谱水平，包括丙氨酸转氨酶（alanine amino transferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate amino transferase，AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptadase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、甲胎蛋白（α-fetoprotei，AFP），并使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）对检测结果进行评价。 结果 五组血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中急性乙肝组ALT、AST、GGT、ALP显著高于其余四组（P<0.05），肝硬化组与肝癌组ALT、AST、GGT显著高于慢性乙肝组（P<0.05），肝癌组AST、GGT、ALP、AFP水平显著高于肝硬化组（P<0.05）。当以血清肝脏酶谱联合预测急性乙肝时，ROC曲线下面积为0.992；预测慢性乙肝时，ROC曲线下面积为0.920；预测肝硬化时，ROC曲线下面积为0.659；预测肝癌时，ROC曲线下面积为0.627。采用COX比例风险回归模型分析肝脏酶谱与肝癌患者生存时间的关系，结果显示ALP水平是影响肝癌患者生存时间的预后相关因素。 结论 通过检测肝脏酶谱水平有助于對不同类型肝脏疾病进行鉴别诊断，且ALP可以用于肝癌患者预后的评估。

[关键词] 肝脏疾病；肝脏酶谱；ROC曲线；诊断；预后

[中图分类号] R446.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）22-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical diagnostic value of liver enzymes for types of liver diseases and prognosis. Methods A total of 220 cases patients with liver disease and physical examination from May 2013 to May 2016 were selected as the research objects， among whom there were 43 cases of acute hepatitis B， 51 cases of chronic hepatitis B， 49 cases of hepatitis B cirrhosis， 32 cases of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma， and 45 cases of physical examination. The liver zymogram levels were compared among the five groups and the results were evaluated by ROC curve. Results The levels of serum ALT， AST， GGT， ALP and AFP in the five groups were statistically significant（P<0.05）. Among which the levels of ALT， AST， GGT and ALP in the acute hepatitis B group were significantly higher than those in the other four groups（P<0.05）， the levels of ALT， AST and GGT in cirrhosis group and HCC group were significantly higher than those in chronic hepatitis B group（P<0.05） and the levels of AST， GGT， ALP and AFP in HCC group were significantly higher than those in cirrhosis group（P<0.05）. When serum liver enzymes were combined to predict acute hepatitis B， chronic hepatitis B， liver cirrhosis and liver cancer， the areas under the ROC curve were respectively 0.992， 0.920， 0.659 and 0.627. When the COX proportional hazards regression model was used to analyze the relationship between liver enzymes and the survival time of HCC patients， the results showed that the level of ALP was a prognostic factor in the survival time of HCC patients. Conclusion The detection of liver zymogram levels is helpful for differential diagnosis of different types of liver diseases， and ALP can be used for prognostic evaluation of HCC patients.endprint

[key words] Liver diseases； Liver zymogram； ROC curve； Diagnosis； Prognosis

乙型肝炎病毒（HBV）感染是临床上常见的传染病之一，据相关研究[1]统计，我国乙肝病毒表面抗原阳性者高达1.2亿人次，乙型肝炎病毒感染具有普遍易感性的特点，患者一旦进展为其他肝病（乙肝肝硬化、乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌等），生存质量及预后较差。国内外多个研究表明，单一无创检测手段，如Fibroscan、B超、CT、血清学指标，对肝脏疾病具有一定的诊断及预测价值，其中肝脏酶谱作为与肝脏代谢相关的一组酶，其活性能够表征肝细胞损害程度[2，3]。本研究选取2013年5月～2016年5月收治的肝病患者及健康体检者共计220例作为研究对象，探讨肝脏酶谱对肝病类型的临床诊断及在预后评估中的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为2013年5月～2016年5月收治的肝病患者（急性乙肝、慢性乙肝，乙肝肝硬化、乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌）及健康体检者共计220例。诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[5]、2009年美国肝病学会PBC诊疗指南[6]。患者均知情同意，排除合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染者。急性乙肝组43例，男26例，女17例，平均年龄（39.2±9.8）岁；慢性乙肝组51例，男31例，女20例，平均年龄（40.0±9.2）岁；肝硬化组49例，男28例，女21例，平均年龄（39.5±9.6）岁；肝癌组32例，男19例，女13例，平均年龄（39.4±9.5）岁；健康对照组45例，男28例，女17例，平均年龄（39.6±9.1）岁。以上五组研究对象基础资料比较，差异无统计学意义（P<0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 血清肝臟酶谱检测 叮嘱所有符合入组条件的受试者空腹8 h以上，于研究开始时分别进行体重、身高的测定并根据测量结果计算BMI。随后休息15 min左右，取其静脉血5 mL，将采集到的5 mL全血标本置于促凝试管内，以3500 r/min离心10 min，取其血清并置于-25℃环境中保存待用。采用全自动生物化学分析仪（AU5400，购自日本奥林巴斯公司）测定肝脏酶谱，包括丙氨酸转氨酶（alanine amino transferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate amino transferase，AST）、谷氨酰转肽酶（glutamyl transpeptadase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、甲胎蛋白（α-fetoprotei，AFP）。

1.2.2 辅助检查 使用Toshiba PW6000（购自日本东芝公司）、GELOGIQ9彩色超声诊断仪（购自美国GE公司），探头频率及型号分别为3.5 MHz，C2-4和7.5 MHz，M12L，由技术熟练的专人完成，常规超声对患者肝脏进行扫查，对扫查的详细结果进行记录，主要包括如下内容：病灶大小、数量、病灶具体部位、回声以及彩色血流分布等方面的内容，对其实施初步诊断。无肝穿禁忌证的患者，行肝组织活检，由两名有经验的病理医师进行阅片。

1.3 观察指标

比较五组血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平、采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）面积评价肝脏酶谱诊断不同类型肝脏疾病的价值，并且采用COX比例风险回归模型分析肝脏酶谱与肝癌患者生存时间的关系。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以（x±s）的形式表示，多组间平均值的比较采用单因素方差分析，两组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 五组血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比较

五组血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其中急性乙肝组ALT、AST、GGT、ALP显著高于其余四组（P<0.05），肝硬化组与肝癌组ALT、AST、GGT显著高于慢性乙肝组（P<0.05），肝癌组AST、GGT、ALP、AFP水平显著高于肝硬化组（P<0.05），见表1。

2.2肝脏酶谱检测对急慢性肝炎、肝硬化及肝癌的诊断效力分析

当以血清肝脏酶谱联合预测急性乙肝时，ROC曲线下面积为0.992，灵敏度为93.0%，特异度为96.0%；预测慢性乙肝时，ROC曲线下面积为0.920，灵敏度为90.2%，特异度为91.1%；预测肝硬化时，ROC曲线下面积为0.659，灵敏度为65.3%，特异度为76.0%；预测肝癌时，ROC曲线下面积为0.627，灵敏度为62.5%，特异度为63.8%。见封三图2。

2.3 肝脏酶谱检测与肝癌患者生存分析

采用COX比例风险回归模型分析肝脏酶谱与肝癌患者生存时间关系（肝脏酶谱与生存时间为连续变量，生存结局为2分类变量，0：生存，1：死亡），结果显示ALP水平是影响肝癌患者生存时间的预后相关因素，见图1。

3 讨论

肝脏疾病是临床上最为常见的一种消化系统疾病，包括肝炎、肝硬化、肝癌等，其中乙型肝炎病毒感染（乙型肝炎）是各种肝脏疾病的基础疾病，肝脏发生乙型肝炎病毒感染出现炎症反应后，长期的病毒侵袭会导致免疫反应增强，肝细胞会释放一系列细胞因子，激活肝星状细胞，使其大量分裂增殖，造成肝功能异常，进展为其他肝病（肝纤维化、肝硬化，肝癌等）[4]。肝细胞癌是在人体肝脏细胞中较为常见的原发性肿瘤，是由于乙型肝炎、肝硬化等因素导致的发生于肝脏的肿瘤，在我国有比较高的发病率，肝细胞癌患者的身体健康严重受到损害[5]。肝细胞癌患者在发生初期没有明显的临床症状表现，当患者出现明显不适症状到院就诊时患者病情往往已经比较严重，通常已经进展至中晚期，治疗的难度和临床疗效明显下降。肝细胞癌患者在患病初期，采用手术方法治疗的临床疗效较为显著，可以达到治愈的效果。但是随着癌症细胞的发展，中晚期肝细胞癌患者已经失去了手术治疗的最佳时期，只能考虑其他非手术方法来进行治疗，预后较差[6-8]。但是由于乙肝肝硬化、乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌的原发疾病均为乙型肝炎病毒感染，具有相似临床体征，且患者早期症状（如纳差、腹胀、乏力等）特征性不明显，因此，无法通过临床症状对不同类型肝脏疾病进行区别诊断[9]。endprint

目前，临床上对于肝脏疾病的诊断主要采用影像学检查、肝组织活检等方法，其中肝组织活检作为肝脏疾病诊断的“金标准”，其对机体创伤较大，而影像学检查中的超声检查虽然操作简便、价格低廉等，但是其不能很好地对病灶加以确诊，极易导致误诊情况的产生，而核磁共振等花费较高，在临床普及性较差。血清学检查是通过分析生物体自身病理状态下血清内小分子度的上调或下调，反映机体的生理平衡是否扰动，而药物干预的结果在血清小分子水平层面上实质是反映其恢复了紊乱的小分子的平衡浓度。因此，可以将血清内小分子水平作为疾病的诊断指标或者药效评价指标。酶是机体代谢反应所必需的物质，肝脏最为机体最大的代谢器官，其含有多种与肝脏代谢相关的酶，如ALT、AST、ALP等，临床上将这一类参与肝脏代谢的酶统称为肝脏酶谱，多项研究[10-13]证实，病理状态下，肝细胞损害导致细胞通透性增加、细胞坏死等，肝组织发生重构，肝脏酶谱发生变化，在血清酶活性的变化中得到体现。本研究通过分析肝脏酶谱对肝病类型及预后的临床诊断价值，结果显示五组血清ALT、AST、GGT、ALP、AFP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中肝脏疾病患者（急慢性肝炎、肝硬化、肝癌）均显著高于健康对照组，与相关文献[11]报道相一致，提示肝脏酶谱可以用于肝脏疾病诊断。

ALT是肝脏细胞浆的一种分泌物，AST来源于肝脏细胞的线粒体，两者对肝脏细胞的损伤极为敏感，是肝细胞受损后首先能检出的肝功异常指标，而本研究中，急性肝炎组患者ALT、AST水平显著高于其他肝脏疾病组，提示ALT、AST可以用于区分急性肝炎与慢性肝炎、肝硬化及肝癌。GGT在肝内主要存在于肝内胆管上皮和肝细胞浆中，正常人血清GGT主要來自肝脏，本研究中肝硬化组与肝癌组ALT、AST、GGT显著高于慢性乙肝组（P<0.05），肝癌组AST、GGT、ALP、AFP水平显著高于肝硬化组（P<0.05），提示通过检测GGT、ALP、AFP水平可以鉴别肝硬化组、肝癌组与慢性乙肝。ROC曲线能从灵敏度（纵坐标）和特异性（横坐标）两个标准来评价一个或多个效能，通过计算曲线下的面积能客观的展现出诊断结果[14]，本研究结果显示当以血清肝脏酶谱联合预测肝脏疾病时，ROC曲线下面积>0.5，提示通过检测血清肝脏酶谱对于肝脏疾病具有较好的诊断价值。ALP主要位于肝脏和胆囊之间的胆管区，是肝癌敏感的一种指标，因其能够反映肝细胞能力是临床常用的肝癌患者预后评估指标，而本研究中采用COX比例风险回归模型分析肝脏酶谱与肝癌患者生存时间关系，结果显示ALP水平是影响肝癌患者生存时间的预后相关因素，与相关文献[15]报道相一致。

综上所述，通过检测肝脏酶谱水平有助于对不同类型肝脏疾病进行鉴别诊断，且ALP可以用于肝癌患者预后评估。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint