脑脊液中TNF-α、NSE水平对儿童病毒性脑炎影响的Meta分析

王 燕，黄慧洁，李 斌

(承德医学院附属医院小儿内科，河北承德 067000)

·循证医学·

脑脊液中TNF-α、NSE水平对儿童病毒性脑炎影响的Meta分析

王 燕，黄慧洁，李 斌

(承德医学院附属医院小儿内科，河北承德 067000)

目的 系统评价脑脊液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)与我国儿童病毒性脑炎(VE)的关系。方法 在中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台、Cochrane Library、PubMed数据库检索已发表的关于我国VE患儿脑脊液中NSE及TNF-α对VE影响的相关文献，检索年限均从建库截止至2016年11月1日。筛选出VE患儿(VE组)与非VE患儿(对照组)脑脊液中TNF-α和NSE水平的病例-对照研究，对纳入的文献进行质量评价和资料提取，采用RevMan 5.3 进行Meta分析。结果 共纳入9篇病例对照研究，包括VE组536例，对照组284例。结果显示：VE组患儿脑脊液中TNF-α、NSE水平均显著大于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.75，95%CI：1.56～1.93，P<0.01；SMD=1.34，95%CI：1.17～1.51，P<0.01]。结论 脑脊液中TNF-α、NSE水平与我国儿童VE的发生呈正相关。

肿瘤坏死因子-α;磷酸丙酮酸水合酶；脑炎,病毒性：Meta分析

病毒性脑炎(viral encephalitis，VE)或病毒性脑膜脑炎，由各种病毒引起的一组以精神和意识障碍为突出表现的中枢神经系统感染性疾病，婴幼儿，儿童及成人均可患病。脑部器质性炎症性病变，神经细胞出现变性、坏死是病毒性脑炎的主要病理改变，临床表现为发热、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、喉痛、全身无力，较快出现颈部强直及典型的脑膜刺激征如Kernig征阳性，起病急、病死和致残率高，严重威胁人类尤其是儿童的健康[1-3]。多项研究表明，脑脊液肿瘤坏死因子α(TNF-α)参与了VE的病理损害过程，并且与NSE存在一定的相关性[4-14]。但目前尚少见这方面的Meta分析报道。因此，为了进一步证实脑脊液中TNF-α及神经元特异性烯醇化酶(NSE)检测对儿童VE的重要性，本研究对有关TNF-α和NSE水平与VE关系的文献进行了筛选及Meta分析，以期为临床提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 在中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(万方)、Cochrane Library、PubMed数据库上检索已发表的关于VE患儿脑脊液中NSE及TNF-α变化的相关文献，检索年限均从建库截止至2016年11月1日。其中中文检索词包括“病毒性脑炎、肿瘤坏死因子-α、神经元特异性烯醇化酶”或“病毒性脑膜炎、肿瘤坏死因子-α、神经元特异性烯醇化酶”等；英文检索词为“viral encephalitis，TNF-α，NSE”等。对其进行文献质量评价和资料提取，采用RevMan 5.3进行Meta分析。

1.2 纳入标准 均为病例对照研究；VE组纳入的对象均符合《实用儿科学》(诸福棠第7版)[15]中关于VE的诊断标准；对照组纳入的对象均为非颅内感染患儿，或同期非中枢神经系统疾病患儿，或CSF检测正常的儿童等；纳入对象年龄均在16周岁以下；VE组与对照组在年龄等方面均具有可比性。

1.3 排除标准 VE的综述、基础研究、个案报告等；纳入对象大于16岁；临床资料交代不清及研究内容差异较大的研究。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3对数据进行分析。由于纳入的研究中表示TNF-α和NSE水平的单位不一致，因此计量资料采用标准化均数差(Std mean difference，SMD)表示，以消除研究间单位不同的影响；区间估计采用95%置信区间(95%CI)，以P<0.05为差异具有统计学意义。异质性分析：当I2<50%时，即P>0.1认为各研究间无异质性，反之，当I2>50%时，即P<0.1认为各研究间存在统计学异质性；然后根据异质性的大小，采用随机效应模型或固定效应模型对数据进行合并分析。发表偏倚则采用漏斗图进行分析。

表1 纳入文献的基本情况

2 结 果

2.1 纳入文献的基本情况 在CNKI、万方、PubMed数据库上共检索到13篇已发表的关于TNF-α和NSE水平与VE的关系的文献。进一步阅读后，最终纳入9篇[6-14]：研究对象共计820例，其中VE组536例，对照组284例。9篇文献均为病例对照研究，见表1。应用Cochran协作组risk of bias对纳入文献的质量进行评估(图1、2)。

2.2 分析指标

2.2.1 脑脊液中TNF-α与VE的关系 8篇文献[6-12，14]报道了TNF-α与VE的相关情况，各研究间存在统计学异质性(I2=96%，P<0.1)，采用固定效应模型进行合并分析，VE组脑脊液中TNF-α水平明显高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.75,95%CI:1.56～1.93,P<0.01)，见图3、4。

2.2.2 脑脊液中NSE与VE的关系 有9篇文献[6-14]对脑脊液中NSE与VE的关系进行了统计，各研究间存在较大的统计学异质性(I2=94%，P<0.10)。采用固定效应模型进行合并分析，VE组脑脊液中NSE高于对照组，差异有统计学意义(SMD=1.34,95%CI:1.17～1.51,P<0.01)。见图5、6。

图1 纳入文献的偏倚风险

图2 纳入文献的偏倚风险总结

图3 VE组与对照组脑脊液中TNF-α水平的比较-森林图

图4 VE组与对照组脑脊液中TNF-α水平的比较-漏斗图

图6 VE组与对照组脑脊液中NSE水平比较-森林图

3 讨 论

病毒性脑炎是儿童常见的中枢神经系统感染性疾病，全世界报道的病毒性脑炎呈现新的流行趋势[16]，国内外报道有100多种病毒可引起脑炎病变。儿童病毒性脑炎的发病率高于成人，约为每年16/10万人，已成为小儿中枢神经系统感染的常见病、多发病。病毒性脑炎主要是病毒对脑实质细胞的损害，包括白质、灰质及周围血管的病理改变，病理损害主要累及脑组织表面、脊髓表面以及脑底、脑裂、基底池等部位，软脑膜、蛛网膜、脑室均广泛受损[16]，临床上对其诊断主要依靠临床表现、脑脊液检查和病毒学分析等[17]。其中，TNF-α是一种具有多种生物活性的多肽调节因子，不但可以激活免疫系统，产生抗病毒作用，还可介导炎症反应，加重脑组织损害。因此适量的TNF-α对机体具有一定的保护作用，而过量则会造成一定的损害。临床上常将TNF-α作为反映VE炎性反应和病理损害程度的重要指标之一[6]。而NSE主要存在于神经元中，当脑部神经元发生损害时，NSE会从胞浆中脱离出来，进入到脑脊液和血液中，而使脑脊液中的NSE水平升高。因此临床上常将NSE水平作为反映VE时神经元损害的严重程度的重要指标。胡莹莹等[14]通过对83 例VE患儿与46 例同期非中枢神经系统疾病患儿进行对照研究得出：VE患儿脑脊液中的TNF-α和NSE水平明显高于同期非中枢神经系统疾病患儿，且VE病情越严重，患儿脑脊液中的TNF-α水平越高。因此，其认为，对脑脊液中的TNF-α和NSE进行检测有助于评估VE患儿病情的严重程度及预后。丁勇等[11]也得出了相似的结论，其认为脑脊液中TNF-α可作为脑损伤轻重程度的判断标准，而NSE水平也可作为脑损伤的依据之一。

为了进一步证实脑脊液中TNF-α及NSE检测对儿童VE的重要性，本研究筛选并整理了2016年11月1日之前发表的关于脑脊液TNF-α和NSE水平与VE的关系的文献共9篇，纳入的研究对象共计820例，其中VE组536例，对照组284例。8篇文献[6-12，14]报道了TNF-α与VE的相关情况，9篇文献[6-14]报道了脑脊液中NSE与VE的关系。通过对纳入文献中的脑脊液TNF-α和NSE水平绘制森林图得出：VE组患儿脑脊液中TNF-α、NSE水平均显著大于对照组，差异有统计学意义。另外，又分别对脑脊液中TNF-α、NSE水平绘制倒漏斗图，由图可知倒漏斗图基本对称且数据多集中在顶部，表明发表偏倚不明显。但是，本研究中各研究间存在较大的异质性，究其原因可能与以下原因有关：(1)各研究间表示TNF-α、NSE水平的单位不同，如有的用“μg/L”或“ng/L”表示，有的用“ng/mL”表示；(2)TNF-α、NSE检测仪器的不同；(3)纳入研究中患儿年龄跨度较大(16周岁以内)，有的研究中患儿年龄不大于5周岁，而有的不大于15周岁；(4)对照组的研究对象资料描述不统一，如有的对照组对象为脑脊液检测正常的儿童[11]，有的为同期上呼吸道感染合并热性惊厥的患儿[13]，有的为同期非中枢神经系统疾病组患儿[8-10，14]等；(5)VE组纳入对象病情严重程度不一致等。以上这些均可能导致较大的异质性。另外，鉴于本研究中纳入的文献数量较少，且所有纳入文献均未对导致VE的病毒种类及其亚型进行描述，也未提及抗体检测，因此对导致患儿VE的病因(肠道病毒感染、腮腺炎病毒感染、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染等)尚不明确。因此，对于脑脊液中TNF-α、NSE水平与我国儿童VE的发生呈正相关结论的可靠性略低，有待进一步验证。

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Meta-analysis of influence of TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid on children with viral encephalitis

WangYan,HuangHuijie,LiBin

(DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde,Hebei067000,China)

Objective To systematically evaluate the influence of TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid on Chinese children with viral encephalitis (VE).Methods Literature about the influence of TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid on Chinese children with VE,which were published before Nov.1,2016,were searched in databases including CNKI,Wanfang Data,Cochrane Library and PubMed.And the case-control study about the TNF-α and NSE levels in cerebrospinal fluid between Children with VE (VE group) and children without VE (control group) were included in this study,and the quality evaluation was implemented and the data were extracted.And then the RevMan 5.3 was used to carry out the meta-analysis.Results Nine case-control studies were included in this study,involving 536 cases in the VE group and 284 cases in the control group.The results showed that the level of TNF-α and NSE in cerebrospinal fluid of the VE group were all significantly higher than that of the control group,and the differences was statistically significant [SMD=1.75,95%CI:1.56-1.93,P<0.01;SMD=1.34,95%CI:1.17-1.51,P<0.01].Conclusion The levels of TNF-α and NSE in cerebrospinal fluid are positively correlated with the incidence of VE in Chinese children.

tumor necrosis factor-alpha;phosphopyruvate hydratase;encephalitis,viral;Meta-analysis

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

王燕(1974-)，副主任医师，硕士，主要从事小儿神经及内分泌的研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.016

R512.3

A

1671-8348(2017)24-3366-04

2017-02-03

2017-03-15)