NLR、PLR及其变化趋势对直肠癌术后吻合口漏预测价值

唐 敬 赵 平 周业江

(广元市中心医院消化内科，广元628000)

NLR、PLR及其变化趋势对直肠癌术后吻合口漏预测价值

唐 敬 赵 平 周业江①

(广元市中心医院消化内科，广元628000)

目的：探索中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil- lymphocyte ratio，NLR)、血小板与淋巴细胞比值(Platelet- lymphocyte ratio，PLR)及其术后变化对直肠癌患者术后吻合口漏(Anastomotic leakage，AL)的预测价值。方法：纳入187例2015年3月至2016年3月西南医科大学附属医院胃肠外科直肠癌患者。选取术前中性粒细胞与淋巴细胞比值(术前NLR)、血小板淋巴细胞比值(术前PLR)、手术前后中性粒细胞与淋巴细胞比值的变化值(术后NLR/术前NLR)及手术前后血小板、淋巴细胞比值的变化值(术后PLR/术前PLR)作为观察指标,同时观察危险因素，包括年龄、性别、肿瘤病理分期、淋巴分期、分化程度、肿瘤下极距肛门的距离。单因素分析采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析采用Logistic回归方程。结果：单因素分析显示术前NLR(Fisher值=7.242)、术前PLR(χ2=6.787)、手术前后NLR(χ2=15.656)、PLR(χ2=9.298)变化趋势、年龄(χ2=4.813)和肿瘤下极距肛缘的距离(χ2=5.951)与AL发生相关(P<0.05)。而性别(χ2=0.001)、肿瘤病理分期(Fisher值=2.107)、淋巴分期(Fisher值=1.298)、分化程度(Fisher值=2.206)均不是影响术后AL发生的危险因素(P>0.05)。多因素分析显示术前NLR值(OR=1.647，P=0.000)、手术前后NLR变化值(OR=1.880，P=0.000)和肿瘤下极距肛缘的距离(OR=4.364，P=0.048)与AL发生相关。结论：术前NLR、手术前后NLR的变化值以及肿瘤下极距肛缘的距离是直肠癌患者术后AL的独立危险因素。

中性粒细胞与淋巴细胞比值；血小板与淋巴细胞比值；直肠癌；吻合口漏；预测

结、直肠癌是常见消化道恶性肿瘤之一，据WHO公布的GLOBOCAN 2012数据显示[1]，我国结、直肠癌发病数和死亡数均占世界发病和死亡总数的第1位，而结、直肠癌中以直肠癌发病率最高。直肠癌最有效的治疗方式是手术切除，手术方式根据肿瘤下极距肛缘的距离及术前分期而定。目前直肠癌低位保肛手术(Dixon术)已在临床上广泛应用，大大提高了患者保肛率，改善了生活质量，但随之而来增加了术后吻合口瘘(Anastomtic leakage，AL)的风险。AL不但增加患者痛苦、医疗费用，甚至需二次手术，严重时可危及患者生命。目前临床对AL无法预判，往往是AL发生后才采取补救性措施，常常使医师和患者均陷于被动。因此在临床工作中，亟待需要寻找AL高危因素并尽可能早期对高危患者采取干预措施，减少AL发生。

炎症反应伴随多种疾病的发生、发展，且炎症因子的变化可能早于临床症状的出现，因此可作为预测某些疾病发生的一项指标。目前已有研究证实中性粒细胞和血小板的变化对全身炎症反应(Systemic inflammatory response，SIR)的发生、发展有评估意义[2]。并有大量研究已将NLR和PLR用于许多恶性肿瘤包括结、直肠癌患者预后的评估，并取得一定成果，但在围术期并发症的预测方面还没有系统性研究。本研究将直肠癌患者Dixon手术前后NLR和PLR水平及其变化幅度作为炎症的观测指标，结合术后AL发生情况，评价NLR、PLR对AL的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月至2016年3月期间就诊于西南医科大学附属医院胃肠外科210例直肠癌患者作为研究对象。患者均于我院行手术治疗，术者均由我院经验丰富的正高级医师担任，术前均征得患者及家属知情同意，并签署手术知情同意书，本研究经过本院伦理委员批准同意。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 本研究将术前NLR、术前PLR、手术前后NLR的变化值(术后NLR/术前NLR)及手术前后PLR的变化值(术后PLR/术前PLR)作为观察指标。采用患者入院后24 h内抽取空腹外周血用于计算术前NLR和术前PLR，根据Janez等[3]对术后炎症反应的研究，采用患者手术后第4天清晨9点空腹外周血用于计算术后NLR和术后PLR。同时观察危险因素有年龄、性别、肿瘤病理分期、淋巴分期、分化程度、肿瘤下极距肛门的距离。

1.2.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄≥18岁。②手术方式为经腹Dixon术，术中按TME原则清扫至第三站淋巴结，术后病理活检确诊为直肠癌。③具有独立民事行为能力。④同意参与本次研究。排除标准：①拒绝参加本次研究。②手术方式为Mlies、Hartmann或姑息性切除。③围手术期存在其他影响外周血细胞的疾病如：呼吸、泌尿系统感染、白血病等。④术后病理活检诊断为良性病变或其他类型恶性肿瘤。⑤术前曾行放、化疗或生物治疗。根据以上标准排除围术期出现其他系统感染的17例，术中情况不满足条件行Dixon术的3例，术后病理活检证实为绒毛状腺瘤的2例，恶性黑色素瘤1例，其余187例患者符合纳入标准，其中男性113例，女性74例；年龄36～87岁，中位年龄61岁。

1.2.3 AL的判断标准 ①术后出现腹痛、发热；②引流管引流出气体及粪便样的物质，带有粪臭味，随着引流量的增加，患者肛门排气、排便减少，嘱患者禁食后，引流物可逐渐减少；③造影检查可见造影剂外漏，部分患者经直肠指检可触及吻合口破损。

1.3 统计学方法 应用SPSS22.0进行统计学分析，单因素分析采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析采用Logistic回归方程，P<0.05表示差异存在统计学意义，并求得风险比(OR)95%可信区间。

2 结果

详细记录187例患者的病情变化，直到患者离院。其中术后发生AL的患者有15例，发生率为8.02%，发生AL的时间为术后4～19 d。15例患者均经过积极保守治疗康复出院或带管离院，无患者行手术干预或死亡。术前NLR的平均值3.27，范围为0.78～14.34；术前PLR平均值165.29，范围为44.85～518.75；手术前后NLR变化值的平均值为3.57，范围为0.28～15.26；手术前后PLR变化值平均值1.51，范围为0.26～6.18。

2.1 术前NLR、PLR及手术前后NLR、PLR的变化值与AL的关系(图1)。

2.2 最佳截点 187例患者外周血中术前NLR、术前PLR、NLR的变化值及PLR的变化值的最佳截点的选择采用受试者工作特性曲线(ROC曲线)得到，其中当术前NLR=5.63时，Youden指数最大为0.26，其灵敏度为33%，特异性为93%；当术前PLR为=143.33时，Youden指数最大为0.35，其灵敏度为86.7%，特异性为49.0%；当手术前后NLR变化值为=3.53时，Youden指数最大为0.50，其灵敏度为80.0%，特异性为70.0%；当手术前后PLR变化值为=1.54时，Youden指数最大为0.40，其灵敏度为73.0%，特异性为67.0%(图2)。

2.3 影响术后吻合口发生的因素 单因素分析显示术前NLR、术前PLR升高、手术前后NLR及PLR变化较大、年龄≥65岁以及肿瘤距肛缘的距离<7 cm的患者更易发生吻合口漏(P<0.05)。其他危险因素如性别、肿瘤病理分期、淋巴分期、分化程度均不是影响术后吻合口漏发生的危险因素(P>0.05)。见表1。

图1 术前NLR、PLR、手术前后NLR、PLR变化值分布情况的箱式图Fig.1 BOX- plot of distributions of preoperative NLR,preoperative PLR,changes between pre and postoperative NLR,PLR Note: A.Preoperative NLR; B.Preoperative PLR; C.Changes between pre and postoperative NLR;D.Changes between pre and postoperative PLR.

图2 确定术前NLR、PLR、手术前后NLR、PLR变化值最佳截点的ROC曲线Fig.2 Receiver operating characteristic curves for best cut- off point of preoperative NLR,preoperative PLR,changes between pre and postoperative NLR,PLRNote: A.Preoperative NLR; B.Preoperative PLR; C.Changes between pre and postoperative NLR; D.Changes between pre and postoperative PLR.

表1 影响AL发生危险因素的单因素分析

Tab.1 Univariate analysis of risk factors of anastomotic leakage

RiskfactorsAnastomoticleakageYesNoχ2orFishervaluePAge(years)≥659554.8130.044<656117GenderMale91040.0010.972Female668PreoperativeNLR≥5.635137.2420.008<5.6310159PreoperativePLR≥143.3313896.7870.009<143.33283CNLR≥3.53125115.6560.000<3.533121CPLR≥1.5411589.2980.002<1.544114CancerstageⅠ4332.1070.538Ⅱ365Ⅲ763Ⅳ111LymphaticmetastasisNO71001.2980.577N1646N2226Distancebetweentumorandanus≥7cm51125.9510.015<7cm1060DifferentiationHighandmiddle141362.2060.138Poorandmucinousadenocarcinoma136

Note：CNLR changes between pre and postoperative NLR，CPLR changes between pre and postoperative PLR.

表2 影响AL发生危险因素的多因素分析

Tab.2 Multivariate analysis of risk factors of anastomotic leakage

RiskfactorsWaldORP95%CIPreoperativeNLR14.7111.6470.0001.276-2.125PreoperativePLR0.1501.0020.6990.991-1.014CNLR13.7521.8800.0001.347-2.624CPLR1.0690.5690.3010.195-1.657Distancebetweentumorandanus3.9254.3640.0481.016-18.749Age0.4081.0220.5230.957-1.091Constants11.2600.0000.001

Note：CNLR changes between pre and postoperative NLR，CPLR changes between pre and postoperative PLR.

将表1中可能影响吻合口漏的危险因素纳入多因素分析，其结果显示术前NLR值、手术前后NLR变化值和肿瘤下极距肛缘的距离是AL的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

3 讨论

文献报道Dixon术后AL的发生率约3%～19%[4,5]，AL增加了患者痛苦、医疗费用和其他并发症的发生率，甚至促进肿瘤的复发、转移，影响患者预后[5,6]。若能及早发现，及时采取延迟进食、营养支持等预防措施，可以减少危害。炎症在多种疾病发生、发展过程中起至关重要的作用，同样也与手术并发症的发生及严重程度相关[7]，因此本研究的目的在于探索一种适用于临床且简单易行的方法，即检测患者术前、术后外周血中炎症细胞来估计炎症反应的强度，从而预测AL的发生的风险，早期对高风险患者采取预防措施，从而降低AL的发生率，使患者从中受益。

3.1 NLR、PLR对AL的意义 业已证明，NLR与多种恶性肿瘤的预后相关，高NLR往往提示预后不良[6,8,9]。Mcsorley等[7]研究证实NLR与术后并发症的发生相关，从而肯定了炎症可以作为某些术后并发症的预测指标[10,11]。通过本次研究可以看出NLR是AL的独立危险因素，结果与Mcsorley[7]相符合。其机制可能是中性粒细胞一方面产生某些细胞因子刺激肿瘤血管的生长，促进肿瘤进展，某些趋化因子增加了肿瘤的转移性及浸润性[8,12,13]，另一方面中性粒细胞作为一种炎症细胞通过抑制淋巴细胞，激活T细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞对免疫系统起到抑制作用[24]，降低了机体的免疫防御能力。而淋巴细胞在抗肿瘤免疫过程中起重要作用[8，10，15]，因此术前NLR反映了肿瘤进展与机体免疫系统的关系，术前NLR升高往往提示肿瘤较强的增殖、转移能力和机体较低的免疫功能。而术后NLR与术后应激反应相关[16]，同时反映机体炎症反应的强弱与自我修复的过程，术后高NLR是否与机体自我修复的缺陷有关，目前尚不清楚[3，10，17]。我们认为术后NLR较术前大幅度升高往往提示不良预后或者过度的炎症反应，这些炎症反应可能来自于机体自我修复的过程，也可能来自于手术并发症，尤其是对于术前NLR同样明显升高的患者。

血小板作为机体发挥凝血功能的重要部分之一，同样与肿瘤的预后相关，并且与中性粒细胞和淋巴细胞存在相关性。血小板可通过血管内皮生长因子途径促使肿瘤血管生长，从而导致肿瘤生长与扩散[18，19]。其次，肿瘤本身也促进血小板升高，引起血液高凝状态，血液高凝状态本身易引发一系列术后并发症，影响组织血供，进而干扰组织愈合、创伤修复，甚至引起肿瘤复发、转移[20- 22]。本研究单因素分析显示术前PLR≥143.33与手术前后PLR的变化值≥1.54时，AL的发生率明显升高(P<0.05)，多因素分析显示其不是影响AL发生的独立危险因素(P>0.05)，故其显著性需进一步明确。

3.2 其他因素 引起AL发生的危险因素还有很多，如高龄、病理分期、淋巴分期、肿瘤下极距肛缘的距离以及合并其他慢性疾病等，但这些危险因素均缺少特异性，对临床工作指导意义不足。本次研究纳入了部分可能导致AL的危险因素，并证实为肿瘤下极距肛缘的距离为AL发生的独立危险因素(P<0.05)，但高龄、病理分期、淋巴分期与AL发生的相关性与某些学者的研究结果不符合[4，23]，可能是由于本试验样本差异性造成的，今后还需大样本、多中心的研究进一步论证。

综上所述，本研究最重要的意义是为临床医师从免疫、炎症方向寻找AL的高危因素提供一个初步探索，本结果初步证实术前NLR和手术前后NLR变化值对预测AL发生具有一定的意义，并且NLR、PLR在临床中具有易获得，可重复性强等优点，可能发展成为免疫炎症反应用来预测某些疾病或并发症的简便指标，为实现疾病早期干预，减少疾病发生，降低疾病危害作出贡献。但是本研究为单中心、小样本临床试验，具有一定局限性，并且缺少相关分子基础实验数据，今后仍需进一步开展研究工作。

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[收稿2017- 02- 27 修回2017- 04- 14]

(编辑 张晓舟)

Value of NLR，PLR and their changes in predicting occurrence of anastomotic leakage after surgery in patients with rectal cancer

TANG Jing，ZHAO Ping,ZHOU Ye- Jiang.

Department of Gastroenterology，the Guangyuan Central Hospital,Guangyuan 628000,China

Objective:To explore the value of preoperative neutrophil- lymphocyte ratio (NLR)，preoperative platelet- lymphocyte ratio (PLR),changes between pre and postoperative neutrophil- lymphocyte ratio(postoperative NLR/preoperative NLR) and changes between pre and postoperative platelet- lymphocyte ratio(postoperative PLR/preoperative PLR) in predicting the occurrence of anastomotic leakage after surgery in patients of rectal cancer.Methods: 187 rectal cancer patients in the Gastrointestinal Surgery Department in the First Affiliated Hospital of Southwestern Medical University during March,2015- March,2016 were included in our study.Preoperative NLR，preoperative PLR,changes between pre and postoperative NLR and changes between pre and postoperative PLR were observed.At the same time we included age,gender,pathological staging,stage of lymph node metastasis,tumor differentiation,distance between tumor and anus in our study.χ2test or Fisher′s exact value was used in the univariate analysis,while Logistic Regression Analysis was used in the multivariate analysis.Results: The univariate analysis showed that preoperative NLR (Fisher′s exact value=7.242),preoperative PLR (χ2=6.787),changes between pre and postoperative NLR (χ2=15.656),PLR (χ2=9.298),age (χ2=4.813) and distance between tumor and anus(χ2=5.951) were related to anastomotic leakage(P<0.05).Other risk factors such as,gender(χ2=0.001),pathological staging (Fisher′s exact value =2.107),stage of lymph node metastasis(Fisher′s exact value =1.298),tumor differentiation (Fisher′s exact value =2.206),and were not associated with anastomotic leakage (P>0.05).Multivariate analysis showed that the preoperative NLR(OR=1.647，P=0.000),change between pre and postoperative NLR (OR=1.880，P=0.000)and distance between tumor and anus(OR=4.364，P=0.048) were associated with anastomotic leakage.Conclusion: preoperative NLR,change between pre and postoperative NLR and distance between tumor and anus are independent risk factors for anastomotic leakage after rectal anterior resection.

Neutrophil- lymphocyte ratio; Platelet- lymphocyte ratio; Rectal cancer; Anastomotic leakage; Predicting

10.3969/j.issn.1000- 484X.2017.08.021

唐 敬(1991年-)，男，医学硕士，医师，主要从事消化系统疾病研究。

及指导教师：周业江(1969年-)，男，博士，教授，硕士生导师，主要从事消化道肿瘤的研究，E- mail：zyj7525@163.com。

R735.37

A

1000- 484X(2017)08- 1223- 05

①西南医科大学附属医院胃肠外科，泸州646000。