贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯治疗Fontaine (I-IIb)期动脉硬化闭塞症的疗效分析

王贤芝，雍熙，郑江华，陈开

(川北医学院附属医院血管外科，四川 南充 637000)

贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯治疗Fontaine (I-IIb)期动脉硬化闭塞症的疗效分析

王贤芝，雍熙，郑江华，陈开

(川北医学院附属医院血管外科，四川 南充 637000)

目的：探讨贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯与单用贝前列素钠或单用盐酸沙格雷酯在治疗Fontaine (I-IIb)期动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans,ASO)的效果评价。方法：选取328例Fontaine (I-IIb)期ASO患者为研究对象，根据随机数字表法将患者分为实验组和对照组，其中实验组164例，对照组164例。实验组采用口服贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯治疗，对照组分为单独口服盐酸沙格雷酯(A组)和单独口服贝前列素钠(B组)，两组患者均规律用药3个月并随访。比较两组患者的临床数据、微循环血流变化及临床疗效。结果：实验组血管内皮细胞表达一氧化氮(NO)、血栓调节蛋白(TM)高于对照组(P<0.05)，实验组单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、γ干扰素(γ-IFN)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)表达低于对照组(P<0.05)；实验组下肢循环血流改善踝-肱指数(ABI)、动脉收缩期最大流速(PSV)优于对照组(P<0.05)； A组与B组相比较疗效无明显差异(P>0.05)。结论：贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯在治疗Fontaine (I-IIb)期ASO患者比单用贝前列素钠或盐酸沙格雷酯更安全、有效，可以显著改善患者临床症状，值得临床推广。

贝前列素钠；盐酸沙格雷酯；Fontaine (I-IIb)期；动脉硬化闭塞症；疗效

动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans,ASO)是由周围血管动脉粥样硬化所致的一种高发病[1]。主要临床表现为肢体寒冷、间歇性跛行、静息痛，晚期可能出现远端肢体的溃疡或坏疽。近年来随着我国医药事业的不断发展，治疗ASO的新型药物不断增多，为了寻找更加有效且经济的治疗方案治疗早中、中晚期ASO，本研究主要探讨贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯治疗Fontaine (I-IIb)期ASO的效果评价，现报告如下。

1 资料与方法

选择2012年5月至2016年5月川北医学院附属医院血管外科门诊收治的Fontaine (I-IIb)期328例ASO患者为研究对象。根据患者的临床症状、查体、实验室检查、多普勒血流仪检测及血管造影(CTA/MRA)确定疾病诊断及Fontaine分期，排除血栓闭塞性脉管炎(TAO)、糖尿病足、多发性大动脉炎及排除合并有冠心病、脑梗塞的患者[2]。根据随机数字表法，将患者分为实验组和对照组，每组各164例，其中对照组又随机分为A、B组，每组各82例，各组基本资料见表1、表2。实验组采用口服贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯治疗，对照组中A组单独口服盐酸沙格雷酯，B组单独口服贝前列素钠。实验组与对照组在性别、年龄、病程、基础疾病[糖尿病(DM)、高血压(HTN)、糖尿病合并高血压(DM&HTN)]、ASO分期方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，数据具有均衡性；A、B组患者临床基本资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，数据具有均衡性。本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 实验组与对照组基本资料的对比[n=164,n(%)]

表2 A组与B组基本资料的对比[n=82,n(%)]

1. 2 方法

1.2.1 治疗方法 在治疗前分别记录和测定两组患者下肢循环血流改善踝-肱指数(ABI)[3]、生化、患肢动脉血流情况、症状和体征。实验组和对照组两组病人根据自身基础疾病常规给予降血糖、调节血脂、降血压治疗。A组在上诉治疗基础上给予口服贝前列素钠片(商品名凯那，北京泰德制药股份有限公司生产，规格40 μg /粒)，40 μg/次， 3 次/d，连续规律用药90 d，每隔30 d复查患肢ABI、生化、患肢动脉血流情况，并描素症状和查体； B组给予口服盐酸沙格雷酯片(商品名安步乐克，ANPLAG，日本三菱制药株式会社生产，规格100 mg/粒)，100 mg/次，3 次/d，连续规律用药90 d，每隔30 d复查相关资料。实验组给予口服贝前列素钠片联合盐酸沙格雷酯，两种药规格、计量及用药时间同对照组，并定期复查。

1.2.2 血清指标采集 治疗前及治疗后1、2、3个月，对所有研究对象采集清晨空腹静脉血5 mL，分离血清，采用检验科美国雅培I2000全自动免疫分析系统、美国Beckman-Coulter UniCel DXI 800型全自动化学发光分析仪，严格按照试剂盒(购自上海齐一生物科技有限公司)的说明操作，通过酶联免疫分析法(ELISA)检测血清中血栓调节蛋白(TM)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、γ干扰素(γ-IFN)、细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。使用一氧化氮(NO)试剂盒(南京建成生物技术有限公司)，严格按照说明书操作，利用德国罗氏E602全自动电化学发光分析仪，采用分光光度法测量血清中NO含量。

1.2.3 下肢血流检查 采用我院超声科美国GE-vivid-E9心血管彩色超声仪，探头频率：3.5 MHz，7.5 MHz(高频探头)，分别测量患肢股动脉、股浅动脉、腘动脉、胫前动脉、胫后动脉、腓动脉。采用日本COLINV-1000型动脉硬化测定仪检测患者的ABI数值。观察实验组与对照组两组患者的血生化检验、多普勒血流情况、ABI、症状和体征：NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、动脉收缩期最大流速(PSV)[4]、ABI、跛行距离、患肢疼痛麻木感觉。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者治疗前后相关指标的变化情况比较

治疗前，两组患者的NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV、ABI的比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，实验组NO、TM、ABI高于治疗前(P<0.05)，VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV低于治疗前(P<0.05);对照组治疗前后NO、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、M-CSF、PSV、ABI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后TM、MCP-1较治疗前有明显差异(P<0.05)；治疗后，实验组NO、TM、MCP-1、ABI、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、M-CSF、PSV与对照组相比较均有统计学意义(P<0.05)。详见表3、表4及表5。实验组与对照组治疗期间有效率比较，患者自觉间歇性跛行明显改善、患肢疼痛明显减轻，实验组有效率91.42%，对照组有效率53.28%，两组比较差异具有统计学意义(χ2=17.35，P<0.05)。

表3 实验组与对照组患者在NO、TM、VCAM-1变化的比较

表4 实验组与对照组患者在γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF变化的比较

表5 实验组与对照组患者在PSV、ABI上变化的比较

2.2 A组和B组患者治疗前后相关指标的变化情况比较

两组患者的NO、TM、VCAM-1、γ-IFN、TNF-β、MCP-1、M-CSF、PSV、ABI的比较差异均无统计学意义(P>0.05)。A组治疗前后，TM、MCP-1比较有明显差异(P<0.05),余所测指标均无明显差异(P>0.05)；B组治疗前后，TM、MCP-1比较有明显差异(P<0.05),余所测指标均无明显差异(P>0.05)；治疗后，A组和B组所测指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表6。A组与B组治疗期间有效率比较，患者自觉间歇性跛行明显改善、患肢疼痛明显减轻，A组有效率53.42%，B组有效率54.21%，两组比较差异无统计学意义(χ2=2.36，P>0.05)。

观察项目A组B组t值P值NO(mmol/mL) 治疗前61．72±12．3858．78±14．120．6581．78 治疗后68．20±13．8568．46±15．170．8562．06TM(ng/mL) 治疗前11．02±3．289．96±4．021．0261．48 治疗后17．68±3．7615．96±4．130．9862．01VCAM⁃1(μg/L) 治疗前631．58±61．88613．32±69．471．6582．40 治疗后620．25±67．33614．25±62．530．9691．02γ⁃IFN(kU/L) 治疗前20．01±3．0718．55±3．341．5620．92 治疗后19．72±3．2417．26±3．300．9651．24TNF⁃β(ng/mL) 治疗前204．58±39．72197．76±34．820．3681．44 治疗后198．74±37．88185．92±41．051．3022．51MCP⁃1(pg/mL) 治疗前197．58±19．55186．78±17．391．0322．05 治疗后170．02±19．28166．82±17．251．1321．47M⁃CSF(pg/mL) 治疗前380．17±35．19370．39±33．210．5690．72 治疗后368．46±34．25366．22±36．180．7520．84PSV(cmL/s) 治疗前127．56±11．38120．88±13．120．9681．67 治疗后120．52±14．78118．92±15．270．7282．14ABI 治疗前0．60±0．270．56±0．210．9680．28 治疗后0．58±0．240．50±0．301．2530．39

P<0.05，与治疗前比较。

3 讨论

下肢动脉硬化闭塞症是周围血管疾病中常见的一种疾病，流行病学调查显示该病主要发生在欧美及亚洲经济发达地区[5]。在美国70岁以上人群该病发病率高达10%以上，且近几年有增高趋势，而随着我国生活水平的不断改善，患ASO疾病的患者人数也在不断增加[6]。该病的发生跟多种致病因素有关，且相互作用，由日本学者最新于2016年发表的一篇前瞻性多中心研究显示，比较明确的致病因素如高血脂、糖尿病、高血压、年龄、性别、吸烟、遗传、缺乏体力活动、血液高凝状态等[7-8]。该病绝大多数发生于下肢，与下肢动脉血流压力高、内膜损伤机会较大等因素有关。血管内皮细胞功能不良导致VCAM-1的表达增强[9]，内皮细胞受损导致NO、TM的表达或活性降低，致使γ-IFN、TNF-β激活巨噬细胞及平滑肌细胞(SMCs)[10-12]，在趋化因子MCP-1、M-CSF辅助作用下，增加泡沫细胞的分化，致使血管粥样斑块形成，内皮细胞进一步损伤[13-16]。Fontaine分期是于1991年由美国纽约艾尔伯特-爱因斯坦医院提出，初衷是为了评定疾病程度，方便制定治疗方案，根据Fontaine分期，将ASO分为I、II、III期，该分期系统长期适用于临床诊疗。根据我院长期治疗ASO的经验，对于Fontaine(I-IIb)期ASO的患者可长期口服相关药物已达到临床预期，而对于III期ASO患者因局部缺血及坏疽严重且基础疾病多，单用口服药物难以改善病情，故常联合使用静脉药物以改善症状，因此难以评估口服药物疗效。

盐酸沙格雷酯是选择性5-羟色胺(5-HT2)受体拮抗剂，具有抑制血小板的凝集和血管收缩的功能。随着对药物研发的进展，由Nagayama等发起的一项前瞻性研究表明沙格雷酯不仅可以影响血小板聚集同时可以改善血清LPL质量和心踝血管指数(CAVI)，改善动脉硬化指数[17]。贝前列素钠作为前列环素的衍生物，是花生四烯酸连锁反应的最终产物，具有强力抗血小板凝集作用和血管扩张作用。该药物于2002年由日本学者Toyota主持的一项40例随机对照试验证明贝前列素钠对ASO及API患者具有明显的疗效[18],但该研究的观察指标为跛行距离及症状的改善情况，数据具有主观性，难以判断药物的具体作用机制及效果。这两种药物均作为临床治疗ASO的一线用药，对于无明显症状或局部缺血较轻的患者，单一口服上诉任一药物均有一定的效果，但对于早期有症状及中期病人，单一口服上诉药物难以达到临床预期。诊断为Fontaine(I-IIb)期的病人，予以口服贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯疗效显著，特别是对于分期(IIa-IIb)的病人，患肢缓解率显著高于单一用药(P<0.05)。

综上所述，在血管外科住院治疗结束后以及门诊病人的治疗中，贝前列素钠联合盐酸沙格雷酯治疗Fontaine(I-IIb)期ASO的患者安全、有效，可以明显减轻动脉炎性反应，改善患肢的血供，从而缓解患者麻木、疼痛、静息痛、间歇性跛行的症状，延缓病情发展，值得临床。

[1] 汪忠镐.汪忠镐血管外科学[M].浙江：浙江科学技术出版社，2010:969-1001.

[2] TASC Steering Committee,Jaff MR,White CJ,etal.An Update on Methods for Revascularization and Expansion of the TASC Lesion Classification to Include Below-the-Knee Arteries:A Supplement to the Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II)[J].Vasc Med，2015,20(5):465-478.

[3] Kenneth Ouriel.Peripheral arterial disease[J].The Lancet,2001,358:1257-1264.

[4] Souza de Oliveira IR,Widman A,Molnar LJ,etal.Colour Doppler ultrasound:a new index improves the diagnosis of renal artery stenosis[J].Ultrasound Med Biol,2000,26:41-47.

[5] Miyahara T,Shigematsu K.Epidemiology,etiology,pathology,and pathophysiology of arteriosclerosis obliterans[J].Nihon Rinsho,2016:324-327.

[6] Wang CN,Liu CW,Lai ZC,etal.Logistic Regression Analysis of Depression in Arteriosclerosis Obliterans Patients and Its Risk Factors[J].Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao,2015,37(5):557-561.

[7] Higashi Y,Miyata T,Shigematsu H,etal.Baseline Characterization of Japanese Peripheral Arterial Disease Patients-Analysis of Surveillance of Cardiovascular Events in Antiplatelet-Treated Arteriosclerosis Obliterans Patients in Japan (SEASON)[J].Circ J，2016,80(3):712-721.

[8] Smolderen KG,van Zitteren M,Jones PG,etal.Long-Term Prognostic Risk in Lower Extremity Peripheral Arterial Disease as a Function of the Number of Peripheral Arterial Lesions[J].J Am Heart Assoc,2015,4(10):1823-1831.

[9] Hart C,Klatt S,Barop J,etal.Splenic pooling and loss of VCAM-1 causes an engraftment defect in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J].Haematologica,2016,101(11):1407-1416.

[10]Mori D,Koide N,Tsolmongyn B,etal.Poly I:C enhances production of nitric oxide in response to interferon-γ via upregulation of interferon regulatory factor 7 in vascular endothelial cells[J].Microvasc Res,2015:68-73.

[11]Butoi E,Gan AM,Tucureanu MM,etal.Cross-talk between macrophages and smooth muscle cells impairs collagen and metalloprotease synthesis and promotes angiogenesis[J].Biochim Biophys Acta,2016,1863(7 Pt A):1568-1578.

[12]Sun L,Zhao R,Zhang L,etal.Prevention of vascular smooth muscle cell proliferation and injury-induced neointimal hyperplasia by CREB-mediated p21 induction:An insight from a plant polyphenol[J].Biochem Pharmacol,2016,103:40-52.

[13]Kellar RS,Lancaster JJ,Thai HM,etal.Antibody to granulocyte macrophage colony-stimulating factor reduces the number of activated tissue macrophages and improves left ventricular function after myocardial infarction in a rat coronary artery ligation model[J].J Cardiovasc Pharmacol,2011,57(5):568-574.

[14]Nagayama K,Morino K,Sekine O,etal.Duality of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Mcp-1 Expression in Vascular Smooth Muscle:A Potential Role of 4-Hydroxy Hexenal[J].Nutrients,2015,7(9):8112-8126.

[15]Satonaka H,Nagata D,Takahashi M,etal.Involvement of P2Y12 receptor in vascular smooth muscle inflammatory changes via MCP-1 upregulation and monocyte adhesion[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2015,308(8):H853-861.

[16]Subramaniyam V,Waller EK,Murrow JR,etal.Bone marrow mobilization with granulocyte macrophage colony-stimulating factor improves endothelial dysfunction and exercise capacity in patients with peripheral arterial disease[J].Am Heart J,2009,158(1):53-60.

[17]Nagayama D,Ohira M,Saiki A,etal.Sarpogrelate hydrochloride decreases cardio-ankle vascular index accompanied by increased serum lipoprotein lipase mass in type 2 diabetic patients[J].Int Heart J,2014,55(4):337-341.

[18]Toyota T,Oikawa S,Beraprost Sodium Study Group.Effects of beraprost sodium (Dorner) in patients with diabetes mellitus complicated by chronic arterial obstruction[J].Angiology,2002,53(1):7-13.

Beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride in treatment of Fontaine (I-IIb) analysis of the effect of ASO

WANG Xian-zhi,YONG Xi,ZHENG Jiang-hua,CHEN Kai

(VascularSurgeryDepartment,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride with beraprost sodium or single sarpogrelate hydrochloride in the treatment of Fontaine (I-IIb) to evaluate the effect of arteriosclerosis obliterans(ASO)period.Methods：328 cases were Fontaine (I-IIb) ASO patients as the research object,randomly divided into experimental group and control group,the experimental group of 164 cases,164 cases in the control group.The experimental group was treated by oral beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride treatment,the control group was divided into separate oral sarpogrelate hydrochloride (A group) and single oral beraprost sodium (B group),patients were given regular medication and followed up for 3 months.The clinical data of two groups,the changes of microcirculation blood flow and clinical effect were compared.Results:The experimental group of vascular endothelial cell expression of NO and TM was higher than the control group (P<0.05),MCP-1,VCAM-1 expression in the experimental group,γ-IFN,TNF-β,M-CSF lower than the control group (P<0.05)，the lower limbs in the experimental group improved circulation (ABI,PSV) than the control group (P<0.05)，no significant difference in A group compared with B the curative effect (P>0.05).Conclusion:Beraprost sodium combined with sarpogrelate hydrochloride in the treatment of patients with ASO Fontaine (I-IIb) is more effective than single use of beraprost sodium or sarpogrelate hydrochloride,more safe,can significantly improve the clinical symptoms of patients,is worthy of promotion.

Beraprost Sodium;Sarpogrelate Hydrochloride;Fontaine (I-IIb);Arteriosclerosis obliterans;Therapeutic effect

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.04.021

川北医学院科研发展计划项目(CBY16-A-ZD09)

2016-11-04

王贤芝(1989-)，男，硕士，住院医师。E-mail：294571253@qq.com

陈开，E-mail:chenkai1901@126.com

时间：2017-8-15 11∶26 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170815.1126.042.html

1005-3697(2017)-04-0555-05

R453.9

A