系统性炎症反应与新辅助放化疗直肠癌患者的临床预后研究

张 霞，蔡 成

(金华市中心医院 1.重症医学科；2.肛肠外科，浙江 金华 321000)

健康科学临床研究

系统性炎症反应与新辅助放化疗直肠癌患者的临床预后研究

张 霞1，蔡 成2

(金华市中心医院 1.重症医学科；2.肛肠外科，浙江 金华 321000)

目的 分析系统性炎症反应(systemic inflammatory response, SIR)与晚期直肠癌患者的病理完全缓解(pathological complete response, pCR)及预后的关系。方法 检测114例中低位直肠癌患者接受新辅助放化疗前后的血浆白蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞值、中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)、血小板淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒细胞白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)，并计算放化疗前后比值变化率，分析以上各指标与患者pCR及预后的关系。结果 单因素与多因素分析发现，NLR变化率(P=0.012)与NAR变化率(P=0.028)是患者pCR的独立预测因子；NLR变化率是患者3年总生存[P=0.015]与3年无病生存[P=0.019]独立预测因子。结论 NLR变化率是接受新辅助放化疗的直肠癌患者pCR与生存的独立预测因子，或可作为评估工具判断治疗反应及决定治疗选择。

直肠癌；术前放化疗；系统性炎症反应；中性粒细胞淋巴细胞比值

新辅助放化疗是低位尤其是伴有淋巴结转移的直肠癌患者的首选治疗方式，放化疗后病理完全缓解率(pathological complete response, pCR)可达15%～27%[1]。对于放疗效果欠佳的患者，新辅助放化疗可能延误手术时间，增加手术并发症等[2]。虽然有很多分子生物学指标与病理缓解相关，但其可操作性差、费用高，很难为临床所用。

系统炎症反应(systemic inflammatory response, SIR)与多种肿瘤的预后相关[3]；中性粒细胞、淋巴细胞、白蛋白等作为SIR的标志物，与肿瘤治疗反应密切相关。Walsh等[4]研究发现中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)升高的患者具有高复发风险，并能预测结直肠癌患者术后的生存。此外，中性粒细胞增高、白蛋白降低能够作为结直肠癌肝转移预后的独立预测因子[5]。本研究回顾性分析我院114例接受新辅助放化疗的直肠癌患者术前与术后各项血液指标，并分析与直肠癌患者病理缓解与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月—2014年12月金华市中心医院收治的114例经病理证实为直肠癌的患者，肿瘤位置位于距肛缘12cm以下，伴有或不伴有淋巴结转移，确诊时所有患者均无远处转移。临床T及N分期依据体格检查、结肠镜检查、盆腔磁共振检查、胸部及腹部CT检查；术后随访自放化疗结束第1天开始，患者中位随访时间36(10～62)个月，其中有8人失访。本研究经医院伦理审查委员会审核通过。

1.2 治疗 患者术前均接受总量45Gy/28期长疗程放疗，同步口服希罗达(825 mg/m2/d)。放化疗结束后6～8周行全直肠系膜切除治疗，手术方式包括低位直肠前切除术、腹会阴联合切除术及经括约肌间切除术，术中均行预防性横结肠造口或永久造口。术后标本经有经验的病理医生分析，pCR定义为术后标本中无肿瘤细胞残存，标记为ypT0N0。术后患者均在1月内接受一线辅助化疗，化疗方案为XELOX或mFOLFOX6。

1.3 血细胞计数 新辅助放疗前及术前7天抽取患者血液标本检测，记录中性粒细胞数、淋巴细胞数、血小板、血浆白蛋白。根据术前与术后相应记录值计算NLR、血小板淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio，PLR)、中性粒细胞白蛋白比值(neutrophil-albumin ratio，NAR)，计算相应比值变化率：(术后比值-术前比值)/术前比值。PLR分为≥160与<160两组[5]；CEA根据参考值分为≥5 ug/L组与<5 ug/L组，白蛋白分为≥3.5 g/dL组与<3.5 g/dL组。中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数、NLR、PLR、NAR及比值变化率根据中位数分为计数高组与计数低组。

2 结 果

2.1 患者临床病理特征 本研究一共纳入患者114例，其中男82例，女32例，年龄61.4±12.2岁；BMI 26.4±6.9 kg/m2；肿瘤距肛缘距离5.4±1.9 cm；放化疗结束至手术间隔平均8±2周。72例患者接受直肠前切除术，其中24例获pCR，男18例，女6例；直肠前切除72例，腹会阴联合切除与经括约肌间切除42例；非完全患者术后病理证实68例为中低分化腺癌。术后随访期间33例(28.9%)患者出现复发。

2.2 pCR预测因子 单因素分析显示放疗前白蛋白、PLR、NAR、NLR变化率、NAR变化率与pCR显著相关(P<0.05)；多因素分析进一步发现，NLR变化率(P=0.012)与NAR变化率(P=0.028)是pCR的独立预测因子。见表1。

表1 pCR预测因子的多因素分析

2.3 生存分析 单因素生存分析发现，放疗前CEA、放疗前NLR、NLR变化率与NAR变化率与患者无病生存及总生存率显著相关，见表2；多因素生存分析发现，PLR变化率是患者预后的独立预测因子[1.717(1.285～2.317)，P=0.019]，见图1。

a.总生存 b.无病生存图1 NLR与直肠癌患者生存分析

PHR(95%CI)性别0．4510．656(0．220～1．961)年龄(岁)(≥60vs<60)0．4531．513(0．513～4．457)肿瘤位置(cm)(≥5vs<5)0．8071．140(0．398～3．266)放疗与手术间隔(周)(≥8vs<8)0．4750．675(0．229～1．985)放疗前白蛋白(g/dl)(≥3．5vs<3．5)0．6470．780(0．269～2．259)CEA(ng/ml)(≥5vs<5)0．0253．591(1．341～5．195)血小板(k/dl)(≥160vs<160)0．1662．341(0．702～7．802)中性粒细胞(%)(≥55vs<55)0．7751．178(0．384～3．614)淋巴细胞数(%)(≥25vs<25)0．1382．676(0．730～9．814)中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)(≥5vs<5)0．0321．830(1．405～2．257)血小板/淋巴细胞比值(PLR)(≥12vs<12)0．9040．935(0．312～2．806)中性粒细胞/白蛋白比值(NAR)0．2142．073(0．656～5．547)放疗后(≥14vs<14)白蛋白(g/dl)(≥3．5vs<3．5)0．6111．357(0．418～4．402)CEA(ng/ml)(≥5vs<5)血小板(k/dl)(≥145vs<145)0．2591．889(0．626～5．699)中性粒细胞(%)(≥60vs<60)0．7391．303(0．275～6．182)淋巴细胞数(%)(≥18vs<18)0．4811．523(0．473～4．902)中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)(≥5vs<5)0．2651．878(0．620～5．687)血小板/淋巴细胞比值(PLR)(≥16vs<16)0．1552．544(0．703～4．206)中性粒细胞/白蛋白比值(NAR)(≥20vs<20)0．3351．097(0．747～3．686)比值变化率NLR变化率(≥0．4vs<0．4)0．0032．857(1．503～6．285)PLR变化率(≥0．5vs<0．5)0．0700．246(0．054～1．119)NAR变化率(≥0．46vs<0．46)0．0132．235(1．802～5．212)

3 讨 论

肿瘤放化疗敏感性不仅依赖于肿瘤本身的生物学特性，也依赖于肿瘤所处的微环境[6]。体内研究发现放化疗后死亡的肿瘤细胞能够递呈肿瘤相关抗原给宿主免疫细胞，激活机体肿瘤反应。淋巴细胞能够识别特异肿瘤抗原并消灭肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，并与肿瘤对放化疗敏感性相关[6]。中性粒细胞、血小板能够分泌生长因子，形成促肿瘤生长的微环境，促进肿瘤进展。Kitayama研究发现淋巴细胞数与患者完全缓解率显著相关[6]。一项包含179例患者的研究发现，外周血淋巴细胞数是接受新辅助放化疗直肠癌患者pCR的独立预测因子[7]。进一步研究发现血红蛋白、白蛋白及淋巴细胞与pCR呈正相关，而中心粒细胞、C反应蛋白呈负相关[8]。Trwfik等研究发现术前与术后NAR与pCR显著相关[2]，但在我们的研究中，放疗前后淋巴细胞比率降低，但未见与pCR明显相关。虽然放化疗前NAR与PLR与pCR显著相关，但是放化疗后NLR、PLR、NAR与pCR无明显相关性。在机体内，促进肿瘤与抑制肿瘤是相互制约的，两者的比例或更能反应机体对肿瘤的效应。因此，我们进一步研究发现新辅助放化疗前后NLR、NAR变化率是患者pCR的独立预测因子。因此动态评估患者指标变化，或能更准确预测患者对放化疗反应。

SIR在机体对多种肿瘤的应答中起重要作用，而作为SIR的标志物，血细胞计数及白蛋白或许能够预测恶性肿瘤患者对治疗的应答及预后。Shen等研究发现NLR≥2.8局部进展期直肠癌患者总生存率与无病生存率较<2.8患者差[9]。Carruthers等研究发现NLR是新辅助放化疗直肠癌患者预后的独立预测因子[2]。在我们的研究中，单因素分析发现术前NLR、NLR变化率、NAR变化率与患者生存相关。进一步多因素研究发现NLR变化率而非NLR是患者独立预测因子。

综上所述，直肠癌患者新辅助放化疗前后NLR变化率pCR与预后的独立预测因子。由于NLR较易获取，或能在新辅助放化疗患者选择及评估疗效中发挥重要作用。但是我们的研究是回顾性分析，同时分析范围较窄，没有将其他分子标志物等纳入分析，研究具有一定局限性，未来需更大样本及范围的研究进一步证实。

[1]Maas M, Nelemans PJ, Valentini V,etal. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data[J]. Lancet Oncol,2010,11(9):835-844.

[2]Tawfik B, Mokdad AA, Patel PM,etal. The neutrophil to albumin ratio as a predictor of pathological complete response in rectal cancer patients following neoadjuvant chemoradiation[J]. Anticancer Drugs,2016,27(9):879-883.

[3]McMillan DC. Systemic inflammation, nutritional status and survival in patients with cancer[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2009,12(3):223-226.

[4]Walsh SR, Cook EJ, Goulder F,etal. Neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer[J]. J Surg Oncol,2005,91(3):181-184.

[5]Malik HZ, Prasad KR, Halazun KJ,etal. Preoperative prognostic score for predicting survival after hepatic resection for colorectal liver metastases[J]. Ann Surg,2007,246(5):806-814.

[6]Kitayama J, Yasuda K, Kawai K,etal. Circulating lymphocyte number has a positive association with tumor response in neoadjuvant chemoradiotherapy for advanced rectal cancer[J]. Radiat Oncol,2010,5:47.

[7]Kitayama J, Yasuda K, Kawai K,etal. Circulating lymphocyte is an important determinant of the effectiveness of preoperative radiotherapy in advanced rectal cancer[J]. BMC Cancer,2011,11:64.

[8]Yasuda K, Sunami E, Kawai K,etal. Laboratory blood data have a significant impact on tumor response and outcome in preoperative chemoradiotherapy for advanced rectal cancer[J]. J Gastrointest Cancer,2012,43(2):236-243.

[9]Shen L, Zhang H, Liang L,etal. Baseline neutrophil-lymphocyte ratio (>/=2.8) as a prognostic factor for patients with locally advanced rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiation[J]. Radiat Oncol,2014,9:295.

‘Systemic Infla mmatory Response’ and the prognosis for patients of advanced rectal cancer undergoing preoperative chemoradiotherapy: a correlative study

ZHANG Xia1， CAI Cheng2

(1.DepartmentofIntensiveCareUnit，JinhuaMunicipalCentralHospital，Jinhua321000;2.DepartmentofColorectalandAnalSurgery，JinhuaMunicipalCentralHospital，Jinhua321000,China)

Objective To explore the correlation of systemic infla mmatory response (SIR) to pathological complete response (pCR) and the prognosis of patients of advanced rectal cancer. Method Firstly， the plasma albumin， neutrophils， lymphocytes and neutrophil-lymphocyte ratio (NLR)， platelet-lymphocyte ratio ratio (PLR)， neutrophil-albumin ratio(NAR) of 114 rectal cancer patients as observed before and after neoadjuvant chemoradiotherapy were recorded and the ratio changes were calculated. Secondly， statistical methods were used to analyze the relationship between the above indexes and the prognosis for the patients. Findings The change rate of NLR (P=0.012) and NAR (P=0.028) were an independent predictor of pCR patients in univariate and multivariate analysis. The univariate and multivariate survival analysis showed that the change rate of NLR patients were independent predictor of 3 years overall survival [1.491 (1.259-2.857)，P=0.015] and 3 years disease-free survival [1.717(1.285-2.317)，P=0.019]. Conclusion The change rate of NLR rate was an independent predictor of pCR and survival in patients with rectal cancer undergoing neoadjuvant chemoradiotherapy. It can serve as an evaluation tool to determine therapeutic response and treatment seletions．

rectal cancer; preoperative chemoradiotherapy; systemic infla mmatory response; neutrophil-lymphocyte ratio

2016-10-16

金华市社会发展类重点项目(2014-3-010)

张 霞(1987-)，女，山东济南人，硕士，住院医师。

蔡 成(1987-)，男，安徽定远人，硕士，主治医师。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.03.019

R735.3

A

1674-6449(2017)03-0300-03