肝动脉置管化疗栓塞治疗不可切除胆管细胞型肝癌的疗效观察

张 浩，向 华，张永琎，张智明，刘觉仕，方志勇，王 庆

（湖南省人民医院介入血管外科，湖南 长沙 410005）

肝动脉置管化疗栓塞治疗不可切除胆管细胞型肝癌的疗效观察

张 浩，向 华，张永琎，张智明，刘觉仕，方志勇，王 庆

（湖南省人民医院介入血管外科，湖南 长沙 410005）

目的：评估肝动脉置管化疗栓塞术治疗不可切除胆管细胞型肝癌的疗效。方法：回顾性分析我院2012年6月—2014年12月诊断为胆管细胞型肝癌并接受肝动脉置管化疗栓塞术或肝动脉灌注化疗栓塞术的73例患者的临床资料，比较各组之间的疗效、客观缓解率、临床获益率、不良反应及生存期。结果：肝动脉置管化疗栓塞组完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）15例，疾病稳定（SD）9例，疾病进展（PD）5例，客观缓解率 58.8%，临床获益率 85.3%；肝动脉灌注化疗栓塞组 CR 3例，PR 12例，SD 10例，PD 14例，客观缓解率38.5%，临床获益率64.1%。两组患者临床获益率间差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者不良反应间的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者中位生存时间分别为19.04月和13.03月，经Log－rank检验，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：肝动脉置管化疗栓塞术对不可切除胆管细胞型肝癌有一定的疗效，其临床获益率、生存时间较单纯的肝动脉灌注化疗栓塞有优势。

肝肿瘤；化学栓塞，治疗性

肝内胆管细胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）即胆管细胞型肝癌，约占原发性肝癌的5%～9%，发病率仅次于肝细胞癌，近年来发病率呈上升趋势，且预后差，5年生存率低于 5%[1－2]。ICC 起源于肝内胆管及二、三、四级分支的任何胆管的衬覆上皮，早期缺乏特征性的临床表现，因此难以发现，大多数患者在临床确诊时已处于晚期，失去了外科手术机会[3]。对于无法行外科手术的患者，介入治疗、化疗等姑息治疗方法是控制肿瘤进展、延长患者生存时间的重要手段[4]。本研究对我院2012年6月—2014年12月行肝动脉置管化疗栓塞术与肝动脉灌注化疗栓塞术患者的疗效进行回顾性比较分析，主要评价肝动脉置管化疗栓塞术对无法手术切除ICC的疗效，为临床提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年6月—2014年12月在本院诊断为ICC并接受肝动脉置管化疗栓塞术或肝动脉灌注化疗栓塞术患者的临床资料，符合条件的患者共73例，所有患者均只接受1种疗法。

入选标准：①经穿刺活检或术后病理证实为ICC（图1）；②经影像学证实肝内至少有一个明确可测量的肿瘤原发病灶或转移病灶，门脉主干无癌栓，无法行外科手术切除；③PS评分≤1分，Child－Pugh评分≤7分，心肺功能、肝肾功能可，无胆道梗阻，预计生存期≥3月；④签署化疗及手术同意书。

图1 病理证实为ICC。Figure 1. Pathologic result was intrahepatic cholangiocarcinoma.

排除标准：①既往接受过放疗、化疗、物理消融及其他姑息性治疗；②合并血液系统疾病、肝肾功能衰竭、心衰及脑转移等；③同时排除合并其他恶性肿瘤患者。

共收集患者73例，其中男41例，女32例，平均年龄（57.21±12.54）岁。 肝内单发肿瘤者 26 例，其中11例为术后复发，肝脏内2～3个病灶者21例，其中5例为术后复发，大于3个病灶者26例，其中6例为术后复发，手术病人与非手术病人肿瘤数目差异无统计学意义（χ2=2.84，P=0.24）。肝动脉置管化疗栓塞组34例，肝动脉灌注化疗栓塞组39例。两组患者的性别、年龄、PS评分、肿瘤分布、肿瘤数目、肿瘤直径（最大病灶）、既往手术史以及肝功能Child－Pugh分级差异无统计学意义（P＞0.05）（表 1）。

1.2 治疗方法

肝动脉置管化疗栓塞组：采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，穿刺成功后置入5F导管鞘（Cook，America），经鞘管插入 Yashiro 导管（Terumo，Japan），行肝动脉造影，明确肝内肿瘤的部位、大小、数目和血供情况，视肿瘤分布情况固定导管于肝动脉、肝固有动脉或肿瘤靶动脉，按mFOLFOX6方案（奥沙利铂 85mg/m2，d1+亚叶酸钙 400mg/m2，d1+氟尿嘧啶 400mg/m2，d1+氟尿嘧啶 2 400mg/m2，d1－2）化疗，化疗药物经留置导管持续泵入。化疗结束后再次入介入手术室行栓塞治疗 （根据肿瘤的大小及血供决定，碘化油不超过20mL）。术后拔除导管及鞘管并局部加压包扎，沙袋加压6 h，平卧及右下肢制动24 h。

表1 入组患者一般资料比较

肝动脉灌注化疗栓塞组：采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，穿刺成功后置入5F导管鞘（Cook，America），经鞘管插入 Yashiro 导管（Terumo，Japan），行肝动脉造影，明确肝内肿瘤的部位、大小、数目和血供情况，视肿瘤的分布情况于肝动脉、肝固有动脉或肿瘤靶动脉，按FOLFOX4方案（奥沙利铂85mg/m2+亚叶酸钙400mg/m2+氟尿嘧啶1000mg/m2）灌注化疗后行栓塞治疗 （根据肿瘤的大小及血供决定，碘化油不超过20mL）。术后拔除导管及鞘管并局部加压包扎，沙袋加压6h，平卧及右下肢制动24h。

两种治疗方法均以30 d为一个周期，直至患者完全缓解（CR），如出现严重不良反应（NCI－CTCAE v4.03标准及 WHO 标准）、肝功能 Child－Pugh评分＞7分、肾功能不全、PS评分＞2分，则停止治疗方案。

1.3 疗效及不良反应评价标准

所有患者在行第1次治疗后30 d左右返院复查增强 CT 或 MRI（图 2，3），根据 mRECIST 1.1 标准[5]判断疗效，统计客观缓解率和临床获益率。客观缓解率包括CR和部分缓解（PR）。临床获益率包括CR、PR和疾病稳定（SD）。治疗后不良反应按NCICTCAE v4.03标准及WHO关于抗癌药物不良反应的分度标准进行评价。

1.4 随访及统计学分析

所有患者均采用门诊随访或电话随访，末次随访时间为2015年12月31日。至末次随访，有5例患者存活，4 例失访（失访率 5.48%）。采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计数资料行χ2检验和Fisher确切概率法检验，计量资料行独立样本t检验，Kaplan－Meier法分析生存时间并行Log－rank 检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。catheter was inserted into the tumor feeding artery,fixed the catheter after angiography,transcatheter arterial chemotherapy when the patient returned to the ward.Figure 2c. After the transcatheter arterial chemotherapy,the patient was returned to the operation room for embolization.Figure 3. After 1 month of operation,the enhanced CT examination showed that the lipiodol was well deposited in the tumor,and there was no clear enhancement of the tumor,the efficacy evaluation was CR.

图2a 肝动脉造影见右肝片状肿瘤染色，左肝小结节状肿瘤染色。 图2b 导管插入肿瘤供血动脉，造影确认后固定导管，返回病房行持续化疗。 图2c 持续化疗完成后，返回手术室行栓塞治疗，栓塞效果满意。 图3 术后1月复查增强CT，肝内病灶碘油沉积良好，未见明确强化病灶，疗效评价CR。Figure 2a. The hepatic artery angiography showed that the right hepatic tumor was large sheet stained and the left hepatic tumor was nodule stained. Figure 2b. The

2 结果

2.1 疗效

每例患者在行第1次治疗后30 d左右返院复查增强CT或MRI评价疗效，肝动脉置管化疗栓塞组中，CR 5 例（14.7%），PR 15 例（44.1%），SD 9 例（26.5%），疾病进展（PD）5 例（14.7%），客观缓解率58.8%，临床获益率85.3%。肝动脉灌注化疗栓塞组中，CR 3 例 （7.7%），PR 12 例 （30.8%），SD 10 例（25.6%），PD 14 例（35.9%），客观缓解率 38.5%，临床获益率64.1%。两组间客观缓解率比较差异无统计学意义（χ2=3.02，P=0.08），两组间临床获益率比较差异有统计学意义（χ2=4.24，P=0.04）（表 2）。

2.2 不良反应

不良反应主要包括腹痛、恶心呕吐、发热、谷丙转氨酶（ALT）升高、胆红素升高、白细胞降低、便秘等，经对症治疗后症状可好转。患者不良反应见表3，其中Ⅲ～Ⅳ度不良反应主要为腹痛（19.2%）、恶心呕吐 （26.0%）、ALT 升高 （47.9%）、 胆红素升高（11.0%）、白细胞下降（1.4%）。 两组间不良反应发生率的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组间Ⅲ～Ⅳ度不良反应发生率的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 两组患者间的疗效观察

表3 两组患者的不良反应

2.3 生存时间

肝动脉置管化疗栓塞组的中位生存时间为19.04 月，平均生存时间为（20.07±9.42）月，疾病进展中位时间为 5.32月，平均疾病进展时间为（5.21±2.83）月；肝动脉灌注化疗栓塞组的中位生存时间为13.03 月，平均生存时间为（15.37±8.01）月，疾病进展中位时间为 3.40月，平均疾病进展时间为（3.56±2.39）月。肝动脉置管化疗栓塞组3例患者存活，肝动脉灌注化疗栓塞组2例患者存活。两组患者生存时间Kaplan－Meier生存曲线见图4，经Log－rank检验，两组患者生存时间比较差异有统计学意义（χ2=4.37，P=0.04）。 两组患者的疾病进展时间的比较采用两独立样本t检验，两组间的差异有统计学意义（t=2.70，P＜0.05）。

图4 两组患者Kaplan－Meier生存曲线图。Figure 4. Kaplan－Meier survival curve of two groups.

3 讨论

ICC是起源于肝内胆管及其细小分支衬覆上皮的恶性肿瘤，约占原发性肝癌的5%～9%，发病率仅次于肝细胞癌，近年来发病率呈上升趋势，且预后差，5年生存率低于5%[1－2]。ICC症状隐匿，缺乏特异性，患者早期常无特殊临床症状，随着病情的进展，可出现腹痛、腹胀、乏力、消瘦、恶心、上腹部肿块、黄疸、发热等，但黄疸、发热较少见[6]。ICC早期诊断率低，在实验室检查方面，缺乏很明确的肿瘤标志物，约85%的患者伴有CA19－9升高，研究表明当CA19－9＞100 U/mL 时，诊断敏感性约为 89%，特异性为86%；CA125、CEA升高在ICC分别约占65%、30%，极少患者有AFP升高，且常为低浓度阳性[7]。ICC发病原因尚不明确，相关文献报道ICC的发病危险因素包括高龄、胆石症、胆源性肝硬化、胆总管囊肿、慢性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、化学致癌物、遗传因素、酒精性肝病和非特异性肝硬化、溃疡性结肠炎、吸烟、寄生虫感染等[8]。研究显示肝内胆管结石引起胆汁淤积和反复发作的胆管炎造成的胆管细胞慢性损伤是ICC发病的重要因素[9]，另外有研究表明乙肝和丙肝病毒感染亦可能与ICC的发生密切相关[10]。

目前根治性切除是治疗ICC的首要方法，只要患者能耐受手术，且无远处转移，均应积极行手术治疗，争取获得根治性切除，但ICC根治性手术切除率仅为15%～20%，且术后的5年生存率仅为8%～47%[11]。ICC由于症状不典型，多数患者发现时已失去手术机会，且自然病程低于6月，因而对于不能手术治疗的ICC患者，化疗、介入治疗等姑息疗法成为延长患者生存时间、减缓肿瘤进展的重要手段，而肝动脉灌注化疗栓塞术是目前公认的最有效的治疗方法之一。当行肝动脉灌注化疗时，肿瘤局部的药物浓度是行全身静脉化疗时的10～30倍，因此能较好的杀灭肿瘤细胞。同时，药物经肝脏解毒后进入体循环，使进入体循环的药物大大减少，因此可明显降低全身不良反应。与肝细胞癌不同的是，ICC瘤体的周边区肿瘤细胞含量丰富而纤维组织分布稀疏，中央区则为致密的纤维组织而肿瘤细胞含量较少，故部分病例在DSA上表现为病灶中心无肿瘤染色或染色不明显[12]。因此，灌注化疗栓塞术后碘油在肿瘤外周区沉积丰富，而在肿瘤的中央区沉积明显减少，但总体沉积少，且碘油易流失，其总体疗效较肝细胞癌差。目前，国内外关于灌注化疗栓塞术治疗ICC的文章较少。Burger等[13]对17例不能手术切除的ICC患者行灌注化疗栓塞术，其中位生存期为23月，且无明显不良反应。Herber等[14]通过对15例不能手术切除的ICC患者行灌注化疗栓塞术，平均生存期为21.1月。本研究行灌注化疗栓塞术的平均生存期为（15.37±8.01）月，较 Burger、Herber等研究的生存期短，可能与本实验包含肝功能Child－Pugh B级的患者且样本量稍大有关。对于肝内乏血供肿瘤，如ICC、肝转移瘤等，因碘油易流失，目前临床上多采用碘化油联合微球或单纯微球、载药微球栓塞靶病灶，并取得了满意的临床疗效，其机理为栓塞微球可更好的阻断肿瘤供血动脉，弥补碘油沉积缺失，使肿瘤最大程度坏死。

除介入手术外，化疗也是缓解ICC进展的重要治疗手段。目前治疗ICC的化疗药物主要有吉西他滨、卡培他滨、顺铂、奥沙利铂、卡铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素、伊立替康等，组成各种传统和改良方案[15－17]。此外，西妥昔单抗 （Cetuximab）、厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）、贝伐单抗（Bevacizumab）和拉帕替尼（Lapatinib）等多种分子靶向药物已进入治疗ICC的临床试验。本实验采用mFOLFOX6方案，其中氟尿嘧啶主要通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，同时氟尿嘧啶对RNA的合成也有一定抑制作用[18]。奥沙利铂属于新型铂类抗肿瘤药，具有细胞毒作用，通过抑制DNA的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性，与氟尿嘧啶联合应用时可发挥协同细胞毒作用。相关研究表明[18]，氟尿嘧啶联合亚叶酸钙、顺铂行静脉全身化疗对ICC有一定疗效，其客观缓解率为19.0%。本实验将肝动脉置管化疗与栓塞相结合，获得了较好的临床获益率和生存时间，且不良反应少，客观缓解率为58.8%，临床获益率为85.3%，平均生存时间为（20.07±9.42）月，与肝动脉灌注化疗栓塞组比较临床获益率、生存时间差异有统计学意义，两组的客观缓解率差异无统计学意义。分析原因可能为氟尿嘧啶为时间依耐性药物，持续长时间给药效果更好。相关研究发现肝动脉持续灌注氟尿嘧啶为主的化疗药物，可获得较好疗效，不同程度上延长了患者的生存时间并减少了不良反应发生率[20－21]。本研究中肝动脉置管化疗栓塞组与肝动脉灌注化疗栓塞组不良反应发生率的差异无统计学意义。结果显示肝动脉置管化疗栓塞术对于不能手术切除的ICC是安全有效的。

综上所述，肝动脉置管化疗栓塞及所用的mFOLFOX6方案具有较好的近期疗效，无严重不良反应，生存时间较单纯肝动脉灌注化疗栓塞术有所延长，临床获益率有所增加，因而为大多数不适合手术的晚期ICC患者提供了一个有效的治疗方案。但由于本研究是回顾性病例分析，且病例数较少，肝动脉置管化疗栓塞术是否较肝动脉灌注化疗栓塞术能取得更好疗效，尚需进行大样本、前瞻性、多中心随机对照临床研究予以证实。

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Effect of hepatic arterial cathetering chemoembolization in the treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma

ZHANG Hao,XIANG Hua,ZHANG Yong-jin,ZHANG Zhi-ming,LIU Jue-shi,FANG Zhi-yong,WANG Qing
(Department of Interventional and Vascular Surgery,Hunan Province People’s Hospital,Changsha 410005,China)

Objective:To investigate the effect of hepatic arterial cathetering chemoembolization on patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma.Methods:The clinical data of 73 patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma from June 2012 to December 2014 were retrospectively analyzed.The patients were treated with hepatic artery cathetering chemoembolization or hepatic artery perfusion chemoembolization.The curative effect,objective response rate,clinical benefit rate,survival time and adverse reaction were compared between two groups.Results:In hepatic artery cathetering chemoembolization group,complete response(CR)was 5 cases,partial response(PR)was 15 cases,stable disease(SD)was 9 cases,and progressive disease(PD)was 5 cases,the objective response rate was 58.8%and clinical benefit rate was 85.3%.In hepatic artery perfusion chemoembolization group,CR was 3 cases,PR was 12 cases,SD was 10 cases,and PD was 14 cases,the objective response rate was 38.5%and clinical benefit rate was 64.1%.There was significant difference of clinical benefit rate between the two groups(P＜0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups(P＞0.05).The median survival time was 19.04 months and 13.03 months respectively,and the difference was statistically significant between the groups(P＜0.05).Conclusion:Patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma can benefit from hepatic artery cathetering chemoembolization,especially in the clinical benefit rate and survival time.

Liver neoplasms;Chemoembolization,therapeutic

R735.7；R815

A

1008－1062（2017）04－0286－05

2016－10－17；

2016－10－27

张浩（1989－），男，湖南长沙人，在读硕士研究生。 E－mail：haomelon＠163.com

向华，湖南省人民医院介入血管外科，410005。 E－mail：vipxiangh＠163.com