基于数据挖掘的刘健教授治疗强直性脊柱炎用药规律研究

2017-08-30黄旦刘健忻凌万磊宋倩郭锦晨周

风湿病与关节炎 2017年7期

黄旦　刘健　忻凌　万磊　宋倩　郭锦晨　周巧

【摘要】目的：應用数据挖掘技术和关联规则分析刘健教授治疗强直性脊柱炎中药配伍及组方规律。方法：基于数据挖掘技术，对2016年3月至2017年3月刘健教授治疗强直性脊柱炎门诊患者病例进行回顾性研究，采用SPSS 22.0与SPSS Modeler 14.2进行药物及其性味归经频数分析、聚类分析及关联规则。结果：①药物性味归经前三位：寒性、温性和平性，甘味、苦味和辛味以及归肝、脾、胃经药物使用最频繁。②刘健教授常用药物一般分为4类：健脾祛湿药、清热药、活血化瘀药、祛风湿药，多数药物使用在50%以上。③关联规则分析提取出健脾化湿药茯苓及活血化瘀药红花与清热药、活血化瘀药、祛风湿药、补益药是相互关联的。④聚类分析得出桃仁、红花、鸡血藤、路路通、威灵仙，黄芩、白花蛇舌草、蒲公英、杜仲、丹参、厚朴、豨莶草，姜半夏、山药，炒谷芽、炒麦芽、陈皮，黄芪、当归、茯苓，薏苡仁等6组。结论：刘健教授治疗强直性脊柱炎以从脾论治为主，配伍清热解毒、祛风除湿、活血化瘀中药，寒温并用，甘苦同施，肝脾肾同调，祛邪不忘扶正，标本兼治。

【关键词】脊柱炎，强直性；数据挖掘；关联规则；聚类分析

Study on Professor LIU Jians Medication Rules for Ankylosing Spondylitis Based on Data Mining

HUANG Dan，LIU Jian，XIN Ling，WAN Lei，SONG Qian，GUO Jin-chen，ZHOU Qiao

【ABSTRACT】Objective：To analyze the compatibility and prescription rules of Professor Liu Jian in the treatment of ankylosing spondylitis based on Data Mining and Association Rule.Methods：Based on Data Mining，a retrospective study was made for patients with ankylosing spondylitis treated by Professor LIU Jian from March 2016 to March 2017，using SPSS 22.0 and SPSS Modeler 14.2 to analyze the channel entry frequency of medicinals and their natures and flavors，to make a cluster analysis and to analyze the association rules.Results：①According to the channel entry frequency，the top three natures are cold，warm and neutral.Sweet，bitter and pungent medicinals acting on the liver，spleen and stomach channels are most frequently used.②The medicinals commonly used by Professor LIU Jian were generally divided into four categories：spleen-invigorating and dampness-removing medicinals，heat-clearing medicinals，blood-activating and stasis-resolving medicinals，and wind-damp-dispelling medicinals，most of which were used more than 50%.③According to the analysis of association rules，fú líng（a spleen-invigorating and dampness-removing medicinal） and hóng huā（a blood-activating and stasis-resolving medicinal）were interrelated with heat-clearing medicinals，blood-activating and stasis-resolving medicinals，wind-damp-dispelling medicinals and tonifying medicinals.④By cluster analysis，there were six groups of medicinals：táo rén，hóng huā，jī xuè téng，lù lù tōng and wēi líng xiān；huáng qín，bái huā shé shé c?o，pú gōng yīng，dù zhòng，dān shēn，hòu pò and xī xiān c?o；jiāng bàn xià and shān yào；fried g? yá and chén pí；huáng qí，dāng guī and fú líng；yì y? rén.Conclusion：For ankylosing spondylitis，Professor LIU Jian diagnoses and treats it from spleen，using heat-clearing and toxin-resolving medicinals，wind-damp-dispelling medicinals and blood-activating and stasis-resolving medicinals，which are both cold and warm，sweet and bitter，regulating the liver and the spleen，dispelling pathogen and reinforcing healthy qi，and treating the root and branch simultaneously.

【Keywords】 spondylitis，ankylosing；Data Mining；association rule；cluster analysis

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）特征性病理变化为肌腱、韧带附着点炎，是主要累及骶髂、脊柱和四肢关节的慢性、进展性风湿性疾病，可引起纤维变性和骨性强直，甚至多系统损害，其病因尚未明确[1-2]。AS发病隐匿、病情常迁延不愈、反复发作、致残率高。西医治疗主要应用非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药及生物制剂等，其中非甾体抗炎药及改善病情抗风湿药胃肠道反应大，不良反应多，生物制剂虽能有效控制病情，但价格昂贵。中医治疗方法越来越多的应用于AS，旨在减轻西药毒副作用及改善预后，减少复发。刘健教授立足经典，在新安医家治痹基础上，结合多年临床经验，提出痹病“从脾论治”。本研究基于数据挖掘技术，探索刘健教授运用中药治疗AS的用药配伍规律，为临床综合治疗AS提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2016年3月至2017年3月就诊于安徽中医药大学第一附属医院刘健教授门诊的患者。诊断标准参照1984年美国风湿病学会（ACR）修订的纽约诊断标准[3]或2009年国际强直性脊柱炎评估工作组（ASAS）发布的中轴型SpA分类标准[4]。纳入患者就诊次数均 > 1次且均有中药处方，排除合并其他系统疾病或其他自身免疫性疾病等严重原发性疾病以及精神病患者。此次共收集AS患者159诊次，其中男125诊次，女34诊次，年龄13～67岁，涉及中药84味，处方159个。

1.2 数据统计及分析采用安徽中医药大学第一附属医院自主研发的数据挖掘系统，根据《中华人民共和国药典》[5]与《中药学》[6]确定中药正名，防止异名同药。采集的数据经规范化处理后再进行分析，药性涉及寒、热、温、平、凉共5类；药味涉及酸、苦、辛、甘、咸共5类；归经涉及心、肝、脾、肺、肾、大肠、小肠、胆、胃、膀胱、心包、三焦共12经。利用Excel 2003进行频数统计，性味归经频率=出现的中药数/总中药数×100%，用药频率=每一味药的出现处方数/总处方数×100%。

1.2.1 关联规则治疗中药“有”取值定为1，“无”取值定为0。使用SPSS Modeler 14.2对使用频率排名前20味中药进行药物关联规则分析，关联规则的最小支持度设置为50%，最小置信度设置为80%，通过关联规则分析，找出治疗AS方剂中有密切联系的药物，即常用药对。

1.2.2 聚类分析使用SPSS 22.0对使用频数较高的前20味药物进行聚类分析，即系统聚类法。通过聚类分析把数据中相似程度大的数据归为一类，把相互疏远的归为不同的一类[7]，从而寻找出刘健教授治疗AS的临床组方用药规律。

1.3 伦理要求本试验研究方案经研究负责单位安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。

2 结果

2.1 药物的性味归经 84味中药中寒性（32味，38.10%）、温性（31味，36.90%）、平性（21味，25%）使用频率排名前三；甘味（44味，52.38%）、苦味（41味，48.81%）、辛味（33味，39.29%）使用频率排名前三。见表1。对于药物归经，以归属于肝经药物为主，其次是脾、胃、肾经。见表2。

2.2 用药频数分析出现频率最高的20味中药可归纳为健脾祛湿药如茯苓、陈皮、薏苡仁、黄芪；清热解毒药如蒲公英、白花蛇舌草、黄芩；活血化瘀药如桃仁、红花、鸡血藤、丹参；祛风湿药如威灵仙、路路通、豨莶草4类。见表3。

2.3 药物关联规则分析

2.3.1 药物2项关联分析在最小支持度为50%，最小置信度为80%规则下，提取前10组药得出刘健教授治疗AS时药物组合是健脾化湿药配伍活血化瘀药、健脾化湿药、清热解毒药、祛风湿药。见表4。

2.3.2 药物3项关联分析在最小支持度为50%，最小置信度为80%规则下，提取前10组药得出刘健教授治疗AS时药物组合是活血化瘀药配伍健脾化湿药、清热解毒药、活血化瘀药、祛风湿药。见表5。

2.4 聚类分析选取使用频数前20味中药进行系统聚类分析，聚类结果见表6，聚类情况见图1。

3 讨论

AS属中医学“痹病”“大偻”范畴。《素问·痹论》曰：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹也”；汪机《医学原理·痹门·丹溪治痹活套》中载：“痹症多由气血亏败，风寒湿等邪乘之……治宜补养气血本，疏理邪气为标。”刘健教授认为AS先天不足，后天失养为其本，风、寒、湿、热、瘀为其标，是发病的诱因，脾肾亏虚、邪痹经络为本病的基本病机[8]。治疗上强调以脾论治为主，配伍清热解毒、活血通络、祛风除湿[9]。

从表1、表2可以看出，刘健教授治疗AS不仅寒温并用，且甘苦同调。中医理论认为，甘味能补、能和、能缓，一般指滋养补虚、调和药性及缓急止痛的药物具有甘味；苦味能泻、能燥、能坚，一般清热解毒、燥湿的药物具有苦味。药物多归肝、脾、胃、肾经。刘健教授认为本病的初期、活动期多以湿热或寒湿为患，也可为寒热错杂之证；后期、缓解期多以痰凝血瘀、脾肾亏虚、肝肾不足等虚实夹杂为主要表现[10]。故治疗上强调寒温并用，甘苦同调，攻补兼施，肝脾肾同调。从表3可以看出，出现频率最高的20味中药可归纳为健脾祛湿药如茯苓、陈皮、薏苡仁、黄芪；清热解毒药如蒲公英、白花蛇舌草、黄芩；活血化瘀药如桃仁、红花、鸡血藤、丹参；祛风湿药如威灵仙、路路通、豨莶草4类。另外山药益气健脾，炒麦芽、炒谷芽和胃消食健脾，厚朴、半夏燥濕化痰健脾，当归补血活血，杜仲补肝肾、强筋骨。具有健脾作用的甘味药使用频率大于苦味的清热药，更加突出了“从脾论治”在AS治疗中的关键作用。

从表4、表5可以看出，桃仁、红花是相互关联的，且健脾化湿药茯苓及活血化瘀药红花与清热药、活血化瘀药、祛风湿药、补益药是相互关联的。脾主运化，为后天之本，若失于运化，则水液内停而生痰饮水湿等病理产物，痰饮水湿阻滞经络、筋骨、关节，影响气血运行而为瘀。痰瘀互结，又可影响水液代谢，水湿又易困遏脾气，致使脾气不升，脾阳不振，加重脾虚。故在AS的治疗中健脾化湿通络中药的运用尤为重要。药物频数分析得出茯苓的使用率最高，是刘健教授治疗风湿病健脾化湿通络法中的关键药物。茯苓，甘、淡、平，归心、脾、肾经，具有健脾渗湿、宁心的功效，《世补斋医书》谓其“茯苓一味……茯苓可以行水……茯苓又可行湿”。现代药理研究发现，茯苓总三萜能抑制佐剂性关节炎小鼠的免疫反应，降低模型小鼠血清溶血素和IL-4水平，减轻小鼠廓肿胀度及足趾肿胀度，降低脾脏指数[11]。红花，辛、温，归心肝经，具有活血通经止痛的功效，常配伍桃仁治疗各种血瘀证。《本草汇言》记载“红花，破血、行血、和血、调血之要药也”。药理研究发现，红花黄色素可降低佐剂性关节炎大鼠的足趾肿胀度降低血清及滑膜组织中IL-1β、TNF-α的水平，缓解佐剂性关节炎大鼠的关节炎症[12]。

从表6可以直观看出刘健教授治疗AS常用的配伍组合，从图1可以看出，当聚为6类时达到较好的聚类效果。聚1类为桃仁、红花、鸡血藤、路路通、威灵仙，其中桃仁、红花、鸡血藤活血化瘀而通络止痛，路路通、威灵仙既祛风湿又通络止痛。刘健教授认为痹病为内外合邪所致，风、寒、湿、热外邪乘虚入侵，外邪留滞，影响气血津液代谢而生痰饮瘀血等产物，瘀血阻滞筋骨关节，不通则

痛[13]。桃仁、红花、鸡血藤、路路通、威灵仙配伍既祛外邪又清内之瘀血，为刘健教授治疗风湿病的常用配伍。聚2类为黄芩、白花蛇舌草、蒲公英、杜仲、丹参、厚朴、豨莶草，脾肾亏虚、邪痹经络为AS发病的基本病机，痰瘀痹阻，郁而化热。刘健教授治疗AS喜用蒲公英、白花蛇舌草等清热药，不论寒热，皆可使用。蒲公英、白花蛇舌草均具有清热解毒、消肿散结、利湿之功效，且味甘而不伤脾胃。临床研究发现，清热解毒药具有抗菌、抗炎、抗病毒、解热、镇痛等作用[14]。聚3类为姜半夏、山药，具有健脾化痰之功效。半夏辛、温，归脾胃肺经，具有燥湿化痰之功，《主治秘要》云“燥胃湿，化痰，益脾胃气，消肿散结”；山药，甘平，归脾肺肾经，具有益气养阴，补脾肺肾之功效，半夏与山药相伍，既燥湿化痰以治其标，又健脾胃肾以治其本。聚4类为炒谷芽、炒麦芽、陈皮，具有行气健脾，消食和胃之功。刘健教授认为风湿病患者多为脾胃亏虚，临床常表现为食欲减退，且非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药对胃肠道刺激大，故临证处方时应注意顾护脾胃，防止对胃黏膜的刺

激[15-16]。聚5类为黄芪、当归、茯苓，具有益气补血、健脾化湿功效，黄芪配伍当归取当归补血汤之意。刘健教授尊新安医家治痹经验[17]，认为脾胃亏虚，气血生化乏源，营卫不调，风湿热邪易趁虚入侵，发为痹证，治疗上黄芪、当归、茯苓配伍使用，既健脾化湿，又益气养血，可获奇功。聚6类

为薏苡仁，具有健脾化湿、除痹之功。《神农本草经》谓薏苡仁“主筋急拘挛，不可屈伸，风湿痹”。现代药理研究发现，薏苡仁酯可明显降低小鼠关节炎指数，使Foxp3+CD4+CD25+Treg水平明显升高，可使小鼠脾脏中Th17细胞及血清中IL-17的含量明显降低，认为薏苡仁酯对CIA小鼠Th17细胞分化可能有免疫抑制作用[18-19]。根据此聚类结果，治疗AS在临床配伍时，可将上述聚为一类的药配伍使用以加强疗效。

综上，刘健教授治疗AS以从脾论治为主，强调健脾化湿和胃在AS治疗中的重要作用，寒温并用，甘苦同施，治疗中特别重视活血化瘀贯穿于AS治疗的始终，并配伍清热解毒、祛风除湿中药，肝脾肾同调，祛邪不忘扶正，标本兼治。

4 参考文献

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