芙蓉膏联合中药治疗活动期强直性脊柱炎的临床数据挖掘及关联规则研究

黄旦+刘健+何丽云+忻凌+万磊+宋倩+郭锦晨+周巧

【摘 要】目的：應用数据挖掘技术和关联规则分析运用芙蓉膏联合中药治疗活动期强直性脊柱炎的疗效及对免疫炎症指标的影响。方法：基于数据挖掘技术，对2012年6月至2016年6月安徽中医药大学第一附属医院风湿科住院的活动期强直性脊柱炎患者进行研究，以住院期间是否使用芙蓉膏为条件，分为芙蓉膏组和无芙蓉膏组，采用SPSS 22.0分析2组治疗前后免疫炎症指标变化情况，采用SPSS Clementine 12.0软件Aprior模块分析中药联合芙蓉膏与免疫炎症指标变化的关系。结果：①芙蓉膏组患者的免疫球蛋白A（IgA）、红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、白细胞计数（WBC）均有所降低（P < 0.05或P < 0.01）；无芙蓉膏组患者的IgA、ESR、hs-CRP均有所降低（P < 0.01）；芙蓉膏组患者ESR、hs-CRP相对于无芙蓉膏组降低更明显（P < 0.05）。②本院风湿科论治湿热型AS常用药物一般分为4类：健脾祛湿药、清热药、活血化瘀药、祛风湿药。③关联规则分析得出：芙蓉膏、独活和芙蓉膏、黄芩与WBC、ESR、hs-CRP关联度较高。结论：芙蓉膏联合中药外用在改善活动期强直性脊柱炎患者炎症指标方面优于无芙蓉膏组，可作为风湿病的治疗方法进行推广。

【关键词】 脊柱炎，强直性；芙蓉膏；数据挖掘；关联规则

Study on the Treatment of Active Ankylosing Spondylitis with Furong Gao（芙蓉膏）Combining TCM by Clinical Data Mining and Association Rules

HUANG Dan，LIU Jian，HE Li-yun，XIN Ling，WAN Lei，SONG Qian，GUO Jin-chen，ZHOU Qiao

【ABSTRACT】Objective：To analyze the curative effect of Furong Gao（芙蓉膏）combined with TCM in the treatment of active ankylosing spondylitis by clinical data mining and association rules and its influence on immune and inflammatory indexes.Methods：Based on the data mining technology，a research was made for patients with active ankylosing spondylitis treated in the Department of Rheumatism of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from June 2012 to June 2016.According to using Furong Gao or not，the patients were divided into a Furong Gao group and a control group without using Furong Gao.The software SPSS 22.0 was used to analyze the changes of immune inflammatory index of the two groups before and after treatment.The Aprior module in the software SPSS Clementine12.0 was used to analyze the relationship between Furong Gao combined with TCM and the changes of immune inflammatory index.Results：①IgA，ESR，hs-CRP and WBC in the Furong Gao group were decreased

（P < 0.05 or P < 0.01）.IgA，ESR and hs-CRP in the control group were decreased

（P < 0.01）.ESR and hs-CRP in the Furong Gao group were decreased more obviously than those in the control group（P < 0.05）.②The commonly used medicinal for ankylosing spondylitis in the Department of Rheumatism in the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were generally divided into four types：spleen-invigorating and dampness dispelling medicinal，heat-clearing medicinal，blood-activating and stasis-resolving medicinal and wind-damp-dispelling medicinal.③The association rules analysis showed that Furong Gao combined with dú huó or Furong Gao combined with huáng qín had a close correlation with WBC，ESR and hs-CRP.Conclusion：Furong Gao combined with Chinese medicine used externally is better than the control group in improving inflammatory index in patients with active ankylosing spondylitis，which can be promoted as a method to treat rheumatism treatment.

【Keywords】 spondylitis，ankylosing；Furong Gao（芙蓉膏）；data mining；association rules

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）病因尚不明确，是一种以肌腱端炎、炎性腰痛、外周关节炎和关节外表现为特点的慢性全身性自身免疫炎症性疾病，主要累及骶髂关节、脊柱及四肢关节，表现为反复腰背僵痛，晚期可发生骨性强直，造成残疾[1]。AS起病隐匿、病情常迁延不愈、反复发作、致残率高，目前尚无特异性的治疗方法。西医学主要应用非甾体抗炎药、糖皮质激素、生物制剂及慢作用抗风湿药等治疗，疗效尚不肯定，且副作用大，费用昂贵。中医药越来越多的应用于AS的治疗，旨在减轻西药毒副作用及有效改善预后，减少复发。芙蓉膏为安徽中医药大学第一附属医院常用的外用药之一，已制成院内制剂（皖药制字Z20050068），具有清热消肿的作用，广泛应用于痈疽疖肿、疮疡、痹证等属湿热型，疗效显著。C-反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白参与AS的发病、发展[2]，CRP、白细胞计数（WBC）、红细胞沉降率（ESR）是临床炎症诊断指标及疾病活动性指标[3-4]，通过观察免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）及炎症指标（ESR、hs-CRP、WBC）的变化对AS的病情活动性判断和疗效估计有重要意义。本研究基于数据挖掘技术，以免疫炎症指标的改善为标准初步探讨芙蓉膏联合中药治疗对活动期湿热型AS患者的疗效，并为临床综合治疗AS提供科学依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2012年6月至2016年6月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科就诊的湿热型AS患者298例，按照治疗方法有无使用芙蓉膏分为芙蓉膏组和无芙蓉膏组。芙蓉膏组68例，

男43例，女25例；年龄14～67岁，平均（34.41±

11.90）岁。无芙蓉膏组230例，男165例，女

65例；年龄14～66岁，平均（31.24±10.53）岁；

本试验研究方案经研究负责单位安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准实施。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照美国风湿病学会（ACR）1984年修订的纽约诊断标准[5]或2009年

国际强直性脊柱炎评估工作组（ASAS）发布的中轴型SpA分类标准[6]。

1.2.2 中医辨证分型标准 参照《中药新药临床研究指导原则》湿热型标准[7]。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医辨证分型标准；②住院期间使用中药治疗；③治疗前后有免疫炎症指标。

1.4 排除标准 合并有心、脑、肝、肾等严重原发性疾病者。

2 方 法

2.1 芙蓉膏的用法 将芙蓉膏均匀敷于靶关节处，厚度4 mm左右（外敷范围超过病变范围，若有皮肤破溃处，外敷时予以避开），然后用纱布外敷并固定，每次12 h，每日1次。

2.2 数据分析 采用安徽中医药大学第一附属医院自主研发的住院病例数字化处理分析系统进行数据挖掘。采用数据挖掘技术对芙蓉膏组68例患者的一般资料、辨证用药、外治法、住院期间免疫炎症指标进行挖掘，其中免疫学指标包括免疫球蛋白（IgA、IgM、IgG）；炎症指标包括红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）、白细胞计数（WBC）。

2.3 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以表示，组内治疗前后采用配对t检验，不符合正态性分布资料采用wilcoxon秩和检验；组间比较采用两组差值的独立样本t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2.4 数据挖掘

2.4.1 数据预处理 用药后IgA、IgG、IgM、hs-CRP、ESR、WBC下降取值定为T，不变或上升定为F（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为T，反之，不利于疾病发展取值为F，指标无变化的剔除）。治疗中药“有”取值定为T，“无”取值定为F。

2.4.2 数据挖掘处理 ①描述性分析：将资料进行数据处理后形成数据库，并使用多维数据检索工具分析药物使用频次，并根据高频药物性味归经，归纳总结治疗法则。②关联规则分析：采用SPSS Clementine 12.0中的Aprior模块为挖掘工具探讨芙蓉膏联合中药与免疫炎症指标间的关系。关联规则最小置信度设为50%，最小支持度设为10%。

3 结 果

3.1 2组治疗前后实验室指标比较 治疗后芙蓉膏组患者的IgA、ESR、hs-CRP、WBC均有所降

低（P < 0.05或P < 0.01）；无芙蓉膏组患者的IgA、ESR、hs-CRP均有所降低（P < 0.01）；芙蓉膏组患者ESR、hs-CRP相对于无芙蓉膏组降低更明显（P < 0.05）。见表1。

3.2 芙蓉膏组中药使用情况分析 本院风湿科论治湿热型AS以健脾化湿、清热通络法为主，常用药物一般分为4类：健脾祛湿药、清热药、活血化瘀药、祛风湿药。分别总结芙蓉膏组每类药物中前5味中药使用例数、百分比及性味、归经（甘草除外），多数药物使用在50%以上，其中以健脾祛湿药及活血化瘀药使用百分比最高，祛风湿药与清热药次之，药物以归脾、胃、肝、肾经为主。见表2。

3.3 芙蓉膏联合中药与实验室指标关联分析 设定最小置信度为50%，最小支持度为10%。经Aprior模块分析，提取与各项指标置信度、支持度较高的中药进行分析，表3为与各项指标置信度最高搭配，其中芙蓉膏、獨活、黄芩与WBC、ESR、hs-CRP关联度较高。

4 讨 论

AS是一种主要侵犯中轴关节，以骶髂关节、脊柱关节、颈项、足跟等处的疼痛为主，最终导致脊柱强直，活动受限的全身性进展性疾病。近年来研究表明，免疫炎症反应与AS的发生、发展有关。本病属中医学“痹证”“大偻”范畴。湿热型AS主要表现为腰背、髋关节疼痛，夜间加重，晨僵明显，或伴膝、踝等关节红肿热痛，脊柱强直变形。五心烦热，口苦，小便黄，大便干，舌红，苔黄腻，脉濡或滑数。西医学治疗主要应用非甾体抗炎药、激素及改善病情抗风湿药等，长期服药，其副作用大，生物制剂使用费用昂贵。中医药治疗本病疗效较好，副作用少，而且能减少复发，提高患者生活质量。相关研究表明，中医外治治疗AS疗效肯定，不良反应小，具有独到的优势和潜力[8]。内外合治作为本院风湿科治疗本病特色，近70%湿热型AS患者使用，形成了以院内制剂如芙蓉膏、消瘀接骨散等外敷为主，配合膏药外贴及中药熏蒸、离子导入、足浴等为一体的内外综合治疗体系，而其中又以使用芙蓉膏外治最多。

由本研究结果可知，中药联合芙蓉膏外用，可明显改善患者IgA、ESR、hs-CRP，与无芙蓉膏组相比，在改善患者炎症指标（ESR、hs-CRP）方面较优，且芙蓉膏分别与中药独活、黄芩配合与炎症指标（WBC、ESR、hs-CRP）关联度较高。芙蓉膏是安徽省名老中医汤琢成教授研制的外用膏剂，目前已制成院内制剂（皖药制字Z20050068），由木芙蓉叶、生南星、冰片、藤黄、薄荷油等中药组成，临床常用于阳症，具有清热、消炎、止痛、消肿、托毒等功效，主要用于治疗痈疽疖肿、疮疡、痹证等。方中木芙蓉叶具有清热解毒、消肿排脓之功，《本草纲目》谓芙蓉叶：“清肺凉血，散热解毒，治一切大小痈疽肿毒恶疮，消肿排脓止痛。”现代药理研究发现，木芙蓉叶主要含芸香苷、山奈酚-3-O-β-芸香糖苷、山奈酚-3-O-β-刺槐双糖苷等黄酮苷，其中黄酮苷可通过降低毛细血管通透性等而对非特异性炎症具有良好的抑制作用[9]。藤黄始载于《海药本草》，一般以外用为主，其性寒，味酸、辛、涩，具有破血散结、解毒等作用，常用于治疗痈疽肿毒、湿疮和溃疡、打肿痛等[10]。冰片辛、苦，微寒，具有开窍醒神、清热解毒的作用。孙晓萍等[11]研究发现，冰片能抑制实验鼠足跖肿胀度、延长疼痛反应时间、减少扭体次数，具有明显抗炎镇痛作用。薄荷油消炎止痒，能够刺激皮肤冷觉感受器使局部皮肤感到清凉，《中国医学大辞典》中记载其“可用于皮肤或黏膜产生清凉感以减轻不适宜，主疼痛”。薄荷与冰片均有良好的透皮吸收作用，可促进外治药有效成分的吸收[12-13]。芙蓉膏组方配伍严谨，针对性和科学性较强，决定了全方具有清热、消炎、止痛、消肿、托毒的良好功效。芙蓉膏体外实验研究发现，其能显著抑制二甲苯致实验鼠耳廓肿胀，减轻足跖肿胀度，并能抑制炎症的肉芽增生，对急性及慢性炎症均具有明显的抑制作用[14]。本团队前期大量临床研究亦表明，中药联合芙蓉膏外敷治疗风湿性疾病疗效显著，且不良反应少[15-16]。

从表2可看出，本院风湿科治疗湿热型AS以健脾祛湿、活血化瘀药为主，同时配伍清热解毒、祛风除湿药。由表3可知芙蓉膏分别和中药独活、黄芩配合与WBC、ESR、hs-CRP关联度较高。其中黄芩苦、寒，归肺、胆、脾、胃、大肠、小肠经，具有清热燥湿、泻火解毒之功。《本草经》谓其能“枯者清上焦之火……疗肺痿、乳痈发背，尤祛肌表之热；实者凉下焦之热，能除热痢，熱蓄膀胱”。现代研究发现，黄芩素可明显抑制模型小鼠耳廓的肿胀，降低血清中肿瘤坏死因子-ɑ及白细胞介素-1的表达，具有体内抗炎作用[17]。黄芩素能够通过对花生四烯酸代谢过程的环氧合酶-2基因表达的抑制，从而阻止转录因子C/EBP与DNA结合，减少花生四烯酸的代谢而达到抗炎作用[18]。独活，辛、苦、微温，归肾、膀胱经，具有祛风湿、止痛之功效，独活挥发油具有明显抗炎镇痛作用[19]。

综上所述，芙蓉膏联合中药治疗作为内外合治代表方，在改善患者炎症指标（ESR、hs-CRP）等方面疗效显著，内外合治可作为AS特色治疗，具有较好疗效，可作为风湿病的治疗手段进行推广。

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收稿日期：2016-12-14；修回日期：2017-05-11