替格瑞洛与氯吡格雷在急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗中有效性和安全性的对比研究

郝凌霄，朱广辉，程 帅，魏 彤

·疗效比较研究·

替格瑞洛与氯吡格雷在急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗中有效性和安全性的对比研究

郝凌霄1，朱广辉2，程 帅1，魏 彤1

目的 比较替格瑞洛与氯吡格雷在急性心肌梗死(AMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的有效性和安全性。方法 选取2014年1月—2015年5月郑州市第一人民医院心内科收治的AMI患者203例，随机分为替格瑞洛组90例和氯吡格雷组113例。在常规治疗及PCI基础上，替格瑞洛组患者给予替格瑞洛治疗，氯吡格雷组患者给予氯吡格雷治疗；两组患者均规律服药12个月。比较两组患者PCI前和PCI后1、6、12个月血小板计数、血小板最大聚集率、尿酸、肌酐及治疗期间不良事件发生情况(包括胸闷、缺血事件、出血事件)。结果 时间与方法在血小板计数、肌酐上无交互作用(P>0.05)；时间在血小板计数、肌酐上主效应不显著(P>0.05)；方法在血小板计数、肌酐上主效应不显著(P>0.05)。时间与方法在血小板最大聚集率、尿酸上存在交互作用(P<0.05)；时间在血小板最大聚集率、尿酸上主效应显著(P<0.05)；方法在血小板最大聚集率、尿酸上主效应显著(P<0.05)；PCI后1、6、12个月替格瑞洛组患者血小板最大聚集率低于氯吡格雷组，PCI后6、12个月替格瑞洛组患者尿酸高于氯吡格雷组(P<0.05)。替格瑞洛组患者治疗期间胸闷、出血事件发生率高于氯吡格雷组，缺血事件发生率低于氯吡格雷组(P<0.05)。结论 与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更好地抑制AMI患者PCI后血小板聚集，但高尿酸血症、胸闷、出血发生风险较高，应加以重视。

心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷；治疗结果；疗效比较研究

郝凌霄，朱广辉，程帅，等.替格瑞洛与氯吡格雷在急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗中有效性和安全性的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017，25(6)：50-53.[www.syxnf.net]

HAO L X，ZHU G H，CHENG S,et al.Comparative study for effectiveness and safety in acute myocardial infarction patients undergoing PCI between ticagrelor and clopidogrel[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(6)：50-53.

急性心肌梗死(AMI)是指在冠状动脉先天畸形、痉挛、炎症、粥样硬化或开口处闭塞基础上导致一条或多条血管管腔狭窄、心肌供血不足引起的心肌急性持续缺血缺氧性坏死。研究表明，侧支循环未能充分形成前冠状动脉血供急剧减少或停止30 min以上则会引起相应心肌细胞坏死，1～2 h则会引起多数心肌细胞出现凝固性坏死，进而导致心肌间质充血、水肿及炎性细胞浸润等。据世界卫生组织(WHO)统计数据显示，2005年全球因病死亡人口数量约为5 800万，其中因心血管疾病死亡人口数量约为1 750万(约占30%)，位居全球因病死亡原因首位[1]。《中国心血管病报告2014》显示，我国心血管疾病患者数量约为2.9亿，其中AMI患者约为280万，心血管疾病位居城乡居民因病死亡原因首位，且近年来心血管疾病发病率呈现逐年升高趋势[2]。

经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是目前治疗AMI的最为有效的方法，但部分患者PCI后存在无复流/慢血流现象及血液高凝状态，血栓形成风险较高，在一定程度上影响了PCI效果。目前，双联抗血小板(即阿司匹林肠溶片联合一种P2Y12受体拮抗剂)是临床常用的抗血小板聚集治疗方案。有研究表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更有效地抑制血小板聚集，具有起效快、作用强、药物清除速度较快等优点[3]，但替格瑞洛所致出血风险较高，因此替格瑞洛在AMI患者PCI中的应用尚存在一定争议。本研究旨在比较替格瑞洛与氯吡格雷在AMI患者PCI中的有效性和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)首次发病并于发病12 h内成功完成PCI；(2)完成复查及随访；(3)临床资料完整。排除标准：(1)近期应用糖皮质激素治疗者；(2)伴有严重肝肾功能不全、痛风者；(3)对本研究所用药物过敏或存在相关药物禁忌证者。

1.2 一般资料 选取2014年1月—2015年5月郑州市第一人民医院心内科收治的AMI患者203例，均符合第3版《心肌梗死全球统一定义》[4]中的AMI诊断标准，并经冠状动脉造影检查确诊。将所有患者随机分为替格瑞洛组90例和氯吡格雷组113例。两组患者性别、年龄、高血压发生率、糖尿病发生率、吸烟率、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、左心室射血分数(LVEF)及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者所占比例比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审核批准，所有患者及其家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 两组患者均于发病12 h内行PCI，PCI前给予常规治疗，包括负荷剂量阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078)嚼服，300 mg/次，1次/d；瑞舒伐他汀钙〔英国AstraZeneca UK Limited分包装，阿斯利康药业(中国)有限公司生产，国药准字J20120006〕口服，10 mg/次，1次/d；同时根据患者具体情况给予胰岛素、美托洛尔缓释片、贝那普利、氨氯地平、曲美他嗪等。替格瑞洛组患者于PCI前给予负荷剂量替格瑞洛〔瑞典AstraZeneca AB分包装，阿斯利康药业(中国)有限公司生产，国药准字J20130020〕嚼服，80 mg/次，2次/d，PCI后给予维持剂量替格瑞洛(90 mg/d)+阿司匹林肠溶片100 mg/d，规律服用12个月。氯吡格雷组患者于PCI前给予负荷剂量氯吡格雷〔赛诺菲(杭州)制药有限公司生产，国药准字J20130083〕嚼服，600 mg/次，1次/d，PCI后给予维持剂量氯吡格雷(75 mg/d)+阿司匹林肠溶片100 mg/d，规律服用12个月。

1.4 观察指标 (1)分别于PCI前及PCI后1、6、12个月采集两组患者空腹肘静脉血1～2 ml，置于抗凝管中，采用流式细胞技术检测血小板计数，仪器为迈瑞BC-5800检测仪(南京生物科技有限公司生产)；采用动态透光比浊法检测血小板最大聚集率，仪器为BS634血小板聚集仪(北京生化仪器厂生产)；采用酶比色法检测尿酸、肌酐，仪器为西门子ADVIA 2400生化检测仪(西门子股份公司生产)。(2)比较两组患者治疗期间不良事件发生情况，包括胸闷、缺血事件、出血事件[5]。

2 结果

2.1 两组患者PCI前后血小板计数、血小板最大聚集率、尿酸、肌酐比较 时间与方法在血小板计数、肌酐上无交互作用(P>0.05)；时间在血小板计数、肌酐上主效应不显著(P>0.05)；方法在血小板计数、肌酐上主效应不显著(P>0.05)。时间与方法在血小板最大聚集率、尿酸上存在交互作用(P<0.05)；时间在血小板最大聚集率、尿酸上主效应显著(P<0.05)；方法在血小板最大聚集率、尿酸上主效应显著(P<0.05)；PCI后1、6、12个月替格瑞洛组患者血小板最大聚集率低于氯吡格雷组，PCI后6、12个月替格瑞洛组患者尿酸高于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 两组患者一般资料比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LVEF=左心室射血分数，STEMI=ST段抬高型心肌梗死；a为χ2值

表2 两组患者PCI前后血小板计数、血小板最大聚集率、尿酸、肌酐比较

注：与替格瑞洛组比较，aP<0.05

2.3 两组患者治疗期间不良事件发生情况比较 替格瑞洛组患者治疗期间胸闷、出血事件发生率高于氯吡格雷组，缺血事件发生率低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表3 两组患者治疗期间不良事件发生情况比较〔n(%)〕

Table 3 Comparison of incidence of adverse events between the two groups during the treatment

组别例数胸闷缺血事件出血事件替格瑞洛组9020(22 2)1(1 1)15(16 7)氯吡格雷组1135(4 4)8(7 1)4(3 5)χ2值14 6954 21210 176P值<0 0010 040<0 001

3 讨论

AMI是冠心病类型之一，近年来我国AMI发病率及病死率呈现逐年升高趋势[6-7]，据预测，未来20年我国将有2 100万例急性冠状动脉事件发生[8]。AMI多由遗传、环境、社会及心理等因素共同作用所致，发病机制较复杂。大量临床研究表明，年龄、性别、吸烟、饮酒、肥胖、高血压、高脂血症、糖耐量异常及糖尿病、A型人格、不良饮食习惯、家族遗传史均为AMI的危险因素，且吸烟量与AMI患者血管内皮细胞功能及血管弹性损伤程度呈正相关[9]。

PCI是目前治疗AMI的最为有效的方法，而阿司匹林联合P2Y12抑制剂作为标准双联抗血小板聚集治疗方案在AMI患者PCI治疗过程中具有重要作用。氯吡格雷是临床常用P2Y12抑制剂类药物之一，其主要经肝脏代谢并激活后而发挥抗血小板聚集作用，但其起效慢、受患者个体差异影响较大，部分患者会出现氯吡格雷抵抗。替格瑞洛为新型环戊基三唑嘧啶类药物，是一种新型口服P2Y12受体拮抗剂，不需经肝脏代谢及受肝酶细胞色素P450-2C19基因型的影响，平均生物利用度为36%[10]。与氯吡格雷相比，替格瑞洛的抑制血小板聚集作用更快、更强，欧洲心脏病学会(ESC)推荐替格瑞洛代替氯吡格雷而用于AMI患者PCI。

本研究结果显示，PCI后1、6、12个月替格瑞洛组患者血小板最大聚集率低于氯吡格雷组，PCI后6、12个月替格瑞洛组患者尿酸高于氯吡格雷组，与GURBEL等[11]研究结果一致，提示随着替格瑞洛服药时间延长，AMI患者PCI后血小板最大聚集率逐渐降低并长期控制于较理想水平，但长期服用替格瑞洛会导致AMI患者PCI后尿酸升高，因此既往有高尿酸血症或痛风性关节炎、尿酸性肾病患者应慎用替格瑞洛[12]。NYLANDER等[13]研究表明，替格瑞洛能有效抑制P2Y12受体及二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，但其引起的胸闷及出血风险较高。本研究结果显示，替格瑞洛组患者治疗期间胸闷、出血事件发生率高于氯吡格雷组，缺血事件发生率低于氯吡格雷组，提示长期服用替格瑞洛可导致AMI患者PCI后胸闷、出血发生风险升高，因此在使用替格瑞洛过程中应注意监测患者出凝血功能，以提高用药安全性。

综上所述，与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更好地抑制AMI患者PCI后血小板聚集，但高尿酸血症、胸闷、出血发生风险较高，应加以重视。由于本研究样本量较小、观察时间较短，因此结果结论仍存在一定局限性，有待于今后进行多中心联合、大样本量研究进一步证实替格瑞洛在AMI患者PCI中的有效性和安全性。

[1]胡大一，马长生.心脏病学实践2016[M].北京：人民卫生出版社，2016：169-172.

[2]陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2014》概要[J].中国循环杂志，2015，(7)：617-622.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2015.07.001.

[3]胡大一，马长生.心脏病学实践2015[M].北京：人民卫生出版社，2015：289-291.

[4]THYGESEN K，ALPERT J S，JAFFE A S，et al.Third universal definition of myocardial infarction[J].Eur Heart J，2012，33(20)：2551-2567.DOI：10.1093/eurheartj/ehs184.

[5]郑心田，李广平.1961例急性心肌梗死发病年龄和性别分布分析[J].临床心血管病杂志，2007，23(4)：312-313.DOI：10.3969/j.issn.1001-1439.2007.04.026.

[6]YEH R W，SIDNEY S，CHANDRA M，et al.Population trends in the incident and outcomes of acute myocardial infarction[J].N Engl J Med，2010，362(23)：2155-2165.DOI：10.1056/NEJMoa0908610.

[7]HE J，GU D，WU X，et al.Major causes of death among men and women in China[J].N Engl J Med，2005，353(11)：1124-1134.

[8]MORAN A，GU D，ZHAO D，et al.Future cardiovascular disease in china：markov model and risk factor scenario projections from the coronary heart disease policy model-china[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2010，3(3)：243-252.DOI：10.1161/CIRCOUTCOMES.109.910711.

[9]刘永欣，吕妍琨，孙云，等.不同剂量吸烟对健康男性动脉弹性和内皮功能的影响[J].中国全科医学，2011，14(20)：2271-2272.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2011.20.014.

[10]WALLENTIN L，JAMES S，STOREY R F，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudy of the PLATO trial[J].Lancet，2010，376(9749)：1320-1328.DOI：10.1016/S0140-6736(10)61274-3.

[11]GURBEL P A，BLIDEN K P，BUTLER K，et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies：the RESPOND study[J].Circulation，2010，121(10)：1188-1199.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456.

[12]GURBEL P A，BLIDEN K P，BUTLER K，et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease：the ONSET/OFFSET study[J].Circulation，2009，120(25)：2577-2585.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912550.

[13]NYLANDER S，FEMIA E A，SCAVONE M，et al.Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism[J].J Thromb Haemost，2013，11(10)：1867-1876.DOI：10.1111/jth.12360.

(本文编辑：李伟)

Comparative Study for Effectiveness and Safety in Acute Myocardial Infarction Patients Undergoing PCI between Ticagrelor and Clopidogrel

HAOLing-xiao1，ZHUGuang-hui2，CHENGShuai1，WEITong1

1.DepartmentofCardiology，theFirstPeople′sHospitalofZhengzhou(DemonstrationCenterofChineseChestPainCenter)，Zhengzhou450000，China2.DisinfectionSupplyRoom，theFirstPeople′sHospitalofZhengzhou，Zhengzhou450000，ChinaCorrespondingauthor：WEITong，E-mail：906790365@qq.com

Objective To compare the effectiveness and safety in acute myocardial infarction patients undergoing PCI between ticagrelor and clopidogrel.Methods From January 2014 to May 2015，a total of 203 patients with acute myocardial infarction were selected in the Department of Cardiology，the First People′s Hospital of Zhengzhou，and they were randomly divided into A group(n=90)and B group(n=113).Based on conventional treatment and PCI，patients of A group

ticagrelor，while patients of B group received clopidogrel；both groups continuously regularly taking the drugs for 12 months.PLT，MPAR，UA and Cr before PCI，after 1 month，6 months and 12 months of PCI，incidence of adverse events(including chest distress，ischemic events and bleeding events)during the treatment were compared between the two groups.Results No interaction was found between time and method in PLT or Cr(P>0.05)；main effects of time and method were not significant in PLT or Cr(P>0.05).There was interaction between time and method in MPAR and UA(P<0.05)；main effects of time and method were significant in MPAR and UA(P<0.05)；after 1 month，6 months and 12 months of PCI，MPAR of A group was statistically significantly lower than that of B group，respectively(P<0.05)；after 6 months and 12 months of PCI，UA of A group was statistically significantly higher than that of B group(P<0.05).During the treatment，incidence of chest distress and bleeding events of A group was statistically significantly higher than that of B group，while incidence of ischemic events of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05).Conclusion Compared with clopidogrel，ticagrelor can more effectively inhibit the platelet aggregation in acute myocardial infarction patients undergoing PCI，but the risk of hyperuricemia,chest distress and bleeding events are relatively higher，which should pay more attentions to.

Myocardial infarction；Ticagrelor；Clopidogrel；Treatment outcome；Comparative effectiveness research

魏彤，E-mail：906790365@qq.com

R 542.22

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.06.012

2017-01-15；

2017-05-10)

1.450000河南省郑州市第一人民医院心内科(中国胸痛中心示范中心)

2.450000河南省郑州市第一人民医院消毒供应室