恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的依从性调查

陶军秀， 李晓东， 曹 婷， 肖明中， 吴辉坤， 吴 登， 任 朦， 汪 婷， 白丽英

(1 湖北省中医院 肝病科， 武汉 430061； 2 湖北省中医药研究院， 武汉 430074)

短篇论著

恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的依从性调查

陶军秀1,2， 李晓东1,2， 曹 婷1,2， 肖明中1,2， 吴辉坤1,2， 吴 登1,2， 任 朦1,2， 汪 婷1,2， 白丽英1,2

(1 湖北省中医院 肝病科， 武汉 430061； 2 湖北省中医药研究院， 武汉 430074)

肝炎， 乙型， 慢性； 肝炎e抗原， 乙型； 治疗； 恩替卡韦； 病人依从

慢性乙型肝炎(CHB)是我国的常见病，由于HBV复制模板cccDNA半衰期较长，现有的抗病毒药物难以将其从体内彻底清除，故导致停药后复发率较高[1]。临床上经常出现患者漏服药物或自行停药、自行延长服药间隔时间等情况，为提高患者对疾病的知晓率、对疾病慢性发展过程的重视程度，更好的让患者接受治疗，课题组对服用恩替卡韦(ETV)治疗的HBeAg阴性CHB患者进行了12～54个月的追踪随访，并调查了停药原因，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2012年6月-2016年3月湖北省中医院肝病研究中心入组基地重点病种“补肾祛邪法治疗慢性乙型肝炎的临床研究”受试者。纳入标准：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[2]的诊断标准且HBeAg阴性，6个月内未进行西药抗病毒治疗；(2)ALT≥2倍正常值上限(ULN)或1×ULN≤ALT<2×ULN，肝穿刺组织学显示Knodell组织学活动性指数(HAI)≥4或G≥2，HBV DNA载量≥1×104拷贝/ml；(3)年龄18～65周岁；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)合并感染其他肝炎病毒；(2)由药物等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎；(3)重度肝炎、重型肝炎/肝衰竭、肝硬化、肝癌，以及严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病、精神病患者；(4)妊娠、准备妊娠或哺乳期妇女；(5)对多种药物过敏者。符合标准入组的受试者均免费获得48周ETV+研究药物及相关检测(肝肾功能、HBV DNA、AFP、肝纤维化血清学检查、血常规、基因耐药、腹部超声、心电图、HBsAg精确定量等)。

1.2 研究方法

1.2.1 随访观察 入组受试者开始服用ETV抗病毒治疗后即进行随访，前3个月每月随访1次，3个月后改为每3个月随访1次。48周免费治疗后，患者自费服用抗病毒药物并进入延长随访期(2次/年)，每次进行肝功能、HBV DNA水平等检测。

1.2.2 疗效持久性判断标准 停药患者若HBV DNA载量>500 IU/ml或ALT复升，1个月内复查HBV DNA仍>500 IU/ml则为复发，即研究终点；停药后未复发者随访时间均≥6个月，其最后一次随访为研究终点。

1.2.3 实验室检测 (1)HBV DNA载量检测：采用Real-time PCR，试剂由武汉百泰基因工程有限公司提供，检测下限为500 IU/ml，仪器为ABI ViiA7实时荧光定量扩增仪。(2)HBV血清标志物定量检测：采用化学发光微粒子免疫技术进行检测，应用罗氏公司生产E170型免疫分析仪及原装试剂。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入277例HBeAg阴性CHB患者，其中男219例，女58例，年龄20～65岁，平均(43.42±10.45)岁。中位随访时间26(12～54)个月。

2.2 用药依从性 患者免费用药期间用药依从性为97.1%，自费后3个月随访用药依从性降为84.5%，自费用药依从性与免费用药相比，差异有统计学意义(χ2=26.455，P<0.001)。随访54个月，用药依从性为60.3%(表1)。

2.3 用药依从性下降原因 共76例患者停药， 其中： (1)经济负担重60例(78.95%)；(2)自认为病情较轻，没必要继续治疗2例(2.63%)；(3)居住偏远，放弃治疗8例(10.53%)；(4)医生允许停药1例(1.32%)；(5)其他原因5例(6.58%)。

表1 277例患者累计停药、累计失访、持续用药情况[例(%)]

注：失访患者视为未持续用药

表2 停药患者的用药时间及各时间段停药、复发情况

注：用药时间只有48周的患者按12个月统计

表3 57例停药复发患者的复发时间[例(%)]

2.4 停药后的疗效持久性 76例患者停药前， HBV DNA载量均<500 IU/ml，生化指标正常，停药后随访期间共复发57例，复发率为75.0%。停药复发患者用药时间最短12个月，最长48个月，其用药时间及各时间段停药、复发情况详见表2。停药3个月复查即复发8例，停药后疗效持久性最长为42个月(表3)。本研究中，未达到治疗终点、年龄>30岁的停药患者复发率为77.94%，持续用药患者均无耐药。

3 讨论

核苷和核苷酸类药物(NAs)能快速有效地减少HBV DNA合成，但不能清除在治疗前已存在的，或在治疗过程中因未完全抑制HBV复制而新产生的cccDNA。因此，NAs有限疗程治疗难以达到停药后持久的免疫应答[3]。大部分CHB患者，尤其是HBeAg阴性CHB和肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗[4-5]。陈合民等[6]研究认为，高灵敏度HBV DNA载量<20 IU/ml，HBsAg定量≤100 IU/ml，可以作为较为安全的停药指标。本研究中76例停药患者均未达到上述停药标准，停药后复发率高达75.0%。董南等[7]调查结果显示，有22%～27%患者对CHB的严重性和需要长期治疗缺乏认识，仅46.3%患者认识到抗病毒治疗的重要性，故建立完善的随访制度至关重要，还可采取多种随访模式对患者进行持续健康管理，提高随访成功率，降低失访率[8]，及时让患者认识到抗病毒治疗的重要性及随意停药可能导致的风险，提高用药依从性，从而达到满意的治疗效果。

张华等[9]调查显示，长时间抗病毒治疗的患者长期治疗依从性差、经济负担较重。Chotiyaputta等[10]报道，年龄>45岁、男性、高收入和经治患者的用药依从性较好。国内外调查均显示用药依从性与经济收入有直接关系。近几年在政府部门将抗病毒药物纳入医保、强制降价的举措下，未来CHB患者的持续用药率也将提高。目前湖北省农村地区的CHB患者尚未享受到政府的医保政策，76例停药患者80.3%(61例)来自农村，停药复发的57例患者中仍有23例未再次应用抗病毒药物，其中65.2%(15例)来自农村，21.7%(5例)为退休人员，未办理重症医保。因此呼吁政府部门将农村合作医疗人员的抗病毒药物也纳入医保，以减轻患者经济负担。

有研究[11]证实低依从性是导致病毒学突破的原因之一，本研究纳入的277例受试者免费用药期间，以发放药物、应服药物及回收药物数量统计ETV用药依从性水平，其中213例(76.9%)受试者存在漏服药物现象，漏服时间最短为1 d，最长为27 d。有3例患者出现病毒学突破，该3例患者均无耐药。关于ETV抗病毒治疗患者依从性水平的相关研究将在后续进行报道。由于受试者入组时间跨度较长，部分停药患者随访时间较短，针对HBeAg阴性CHB患者ETV治疗停药后的疗效持久性及影响因素有待今后进一步研究。

[1] Expert Committee on Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B Patients Treated with Nucleos(t)ide Analogues. Expert consensus on antiviral therapy for chronic hepatitis B patients treated with nucleos(t)ide analogues[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2013, 7(1): 145-149. (in Chinese) 慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物经治患者抗病毒治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物经治患者抗病毒治疗专家共识[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志: 电子版, 2013, 7(1): 145-149.

[2] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(1): Ⅰ-ⅩⅥ. (in Chinese) 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(1): Ⅰ-ⅩⅥ.

[3] Experts attending the discussion on long-treatment of chronic hepatitis B. Long-term treatment of chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(11): 1099-1105. (in Chinese) 慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性[J]. 临床肝胆病杂志, 2014, 30(11): 1099-1105.

[4] MARCELLIN P, ASSELAH T. Long-term therapy for chronic hepatitis B: hepatitis B virus DNA suppression leading to cirrhosis reversal[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(6): 912-923.

[5] WANG JB, KANG HY, CAO XZ, et al. The effect of LAM or ADV add-on therapy for HBeAg negative chronic hepatitis B patients with suboptimal response to PEG-IFN[J]. Int J Virol, 2015, 22(5): 310-314. (in Chinese) 王建彬, 康海燕, 曹雪政, 等. 聚乙二醇干扰素应答不佳HBeAg阴性慢性乙肝患者加用拉米夫定或阿德福韦酯疗效观察[J]. 国际病毒学杂志, 2015, 22(5): 310-314.

[6] CHEN HM, SHAO GH. Criteria for withdrawal of nucleos(t)ide analogues and their clinical significance in treatment of chronic hepatitis B[J]. J Clin Hepatol, 2016, 32(7): 1283-1286. (in Chinese) 陈合民, 邵国辉. 核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎停药标准的探讨[J]. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(7): 1283-1286.

[7] DONG N, HE B, ZHUANG H. An online questionnaire survey on awareness of antiviral treatment in patients with chronic hepatitis B[J]. Chin Hepatol, 2009, 14(1): 8-10. (in Chinese) 董南, 何波, 庄辉. 慢性乙型肝炎患者对疾病和抗病毒治疗的认知程度调查[J]. 肝脏, 2009, 14(1): 8-10.

[8] TAO JX, LI XD, GAO XL, et al. Application of multimode follow-up health management model in multi-center clinical trials on chronic liver diseases[J]. Chin J Integr Tradit West Med Liver Dis, 2016, 26(6): 371-373. (in Chinese) 陶军秀, 李晓东, 高小连, 等. 多方式随访健康管理模式在慢性肝病多中心临床研究中的应用[J]. 中西医结合肝病杂志, 2016, 26(6): 371-373.

[9] ZHANG H, CHAO JQ, ZHU LG, et al. Outpatient direct costs of viral hepatitis B patients and its influencing factors[J]. Chin Gen Pract, 2014, 17(11): 1293-1296. (in Chinese) 张华, 巢健茜, 朱立国, 等. 乙型病毒性肝炎患者门诊直接经济负担及影响因素调查[J]. 中国全科医学, 2014, 17(11): 1293-1296.

[10] CHOTIYAPUTTA W, PETERSON C, DITAH FA, et al. Persistence and adherence to nucleos(t)ide analogue treatment for chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2011, 54(1): 12-18.[11] HA NB, HA NB, GARCIA RT, et al. Medication nonadherence with long-term management of patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J]. Dig Dis Sci, 2011, 56(8): 2423-2431.

引证本文：TAO JX, LI XD, CAO T, et al. A study of compliance in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B receiving entecavir treatment[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1558-1560. (in Chinese) 陶军秀， 李晓东， 曹婷， 等. 恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的依从性调查[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1558-1560.

(本文编辑：葛 俊)

A study of compliance in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B receiving entecavir treatment

TAOJunxiu,LIXiaodong,CAOTing,etal.

(DepartmentofHepatology,HubeiProvincialHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuhan430061,China)

hepatitis B, chronic; hepatitis B e antigens; therapy; entecavir; patient compliance

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.030

2017-02-27；

2017-04-01。

国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2012051)

陶军秀(1969-)，女，副主任护师,主要从事慢性肝病健康管理方面的研究。

李晓东，电子信箱：lixiaodong555@126.com。

R512.62

B

1001-5256(2017)08-1558-03