181例胆汁淤积型自身免疫性肝炎患者的临床特点分析

吕 飒， 游绍莉， 田 华， 宋芳娇， 刘婉姝， 王海波， 李 晨， 刘利敏， 朱 冰

(解放军第三〇二医院 肝衰竭诊疗与研究中心， 北京 100039)

论著/其他

181例胆汁淤积型自身免疫性肝炎患者的临床特点分析

吕 飒， 游绍莉， 田 华， 宋芳娇， 刘婉姝， 王海波， 李 晨， 刘利敏， 朱 冰

(解放军第三〇二医院 肝衰竭诊疗与研究中心， 北京 100039)

目的 探讨胆汁淤积型自身免疫性肝炎(AIH)患者的临床特点及激素治疗转归情况。方法 收集2014年1月-2015年12月于解放军第三〇二医院住院的AIH、自身免疫性肝炎肝硬化(AIH-LC)、自身免疫性肝炎肝衰竭(AIH-LF)患者，对符合纳入标准的胆汁淤积型AIH患者临床资料进行回顾性分析，并对激素治疗患者的好转率及未应用激素治疗的原因进行分析。正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析，非正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料组间比较采用χ2检验。结果 共纳入胆汁淤积型AIH患者181例，其中AIH组15例、AIH-LC组142例，AIH-LF组24例，男女比例1∶11.1，符合抗核抗体阳性和(或)抗平滑肌抗体阳性的1型AIH患者占96.7%(175/181)。胆汁淤积型AIH患者中以肝硬化所占比例最高(78.5%)。3组患者在年龄、Alb、PTA、ALT、AST、GGT、TBil水平比较差异均有统计学意义(F值分别为3.836、13.271、41.819；χ2值分别为29.153、22.759、8.826、26.942，P值均<0.05)。181例胆汁淤积型AIH患者总体治疗好转率为36.5%，其中AIH组好转率最高(66.7%)。应用激素治疗的患者共35例，占19.3%，其治疗好转率显著高于未应用激素治疗患者(57.1% vs 31.5%，χ2=8.009，P=0.005)。感染、腹水和消化道出血是未应用激素治疗的主要原因。结论 AIH出现胆汁淤积以女性、肝硬化以及1型AIH者最为多见，且激素治疗有效，但其应用比例较低，感染、腹水和消化道出血是限制其应用的主要原因。

肝炎， 自身免疫性； 胆汁淤积； 回顾性研究

糖皮质激素或联合硫唑嘌呤是自身免疫性肝炎(AIH)的标准治疗方案。AIH往往以ALT、AST升高为主要特点，但随着疾病进展，会出现以TBil升高为主要特征的胆汁淤积表现。我国《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》[1]中将TBil≥40 μmol/L定义为胆汁淤积型AIH，此类患者往往病情较重，6个月内病死率达23%[2]，约20%患者对糖皮质激素治疗无应答，与病死率和肝移植率显著增高相关[3]。但上述数据均来自于国外研究，国内的胆汁淤积型AIH患者临床特点及治疗转归尚缺乏文献报道。本研究旨在对国内胆汁淤积型AIH患者的临床资料进行总结，为进一步探讨合理的治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 对本院2014年1月-2015年12月收治的AIH、自身免疫性肝炎肝硬化(AIH related liver cirrhosis, AIH-LC)、自身免疫性肝炎肝衰竭(AIH related liver failure, AIH-LF)住院患者进行回顾性研究。AIH诊断符合国际自身免疫性肝炎小组2008年提出的简化诊断评分标准[4]，其中TBil≥40 μmol/L即为胆汁淤积型AIH[1]；肝衰竭诊断标准符合我国《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[5]。排除病毒性肝炎、药物性肝炎、非嗜肝病毒感染、酒精性肝病、重叠原发性胆汁性胆管炎/原发性硬化性胆管炎以及继发于其他自身免疫性疾病、肝豆状核变性等疾病。通过B超、CT、MRI及胃镜明确肝硬化，并除外肝癌、肝脏血管类等疾病。

根据患者自身抗体检测结果，将抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)和(或)抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)阳性者定义为1型AIH；将抗肝肾微粒体抗体- 1型(anti-liver kidney microsome-1, 抗LKM-1)或抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen, 抗- SLA/LP)阳性者定义为2型AIH[1]。

1.2 方法

1.2.1 观察指标 记录患者年龄、性别及入院时的临床生化指标和凝血指标(ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil、SCr、PTA、IgG)及自身抗体等，并对患者糖皮质激素治疗情况进行调查，分析未应用激素治疗的原因及临床转归。

1.2.2 转归判断 患者转归分为好转和无效。好转标准：症状、体征、肝功能情况明显好转(ALT及TBil较入院基线下降50%以上)，且无明显波动。无效标准：未达到上述指标，患者病情恶化或死亡。

2.1 一般资料 共纳入患者572例，其中AIH患者160例，AIH-LC患者388例，AIH-LF患者24例。符合胆汁淤积型AIH诊断标准的共181例(31.6%)，其中AIH-LC患者比例最高，达78.5%(142/181)。胆汁淤积型患者在AIH、AIH-LC、AIH-LF组中所占比例分别为9.4%、36.6%、100%，3组间比较差异有统计学意义(χ2=92.929，P<0.001)(图1)。

图1 各组中胆汁淤积型AIH患者人数

181例胆汁淤积型患者年龄18～83岁，平均(55±14)岁，男15例(8.3%)，女166例(91.7%)，男女比例1∶11.1。TBil 40.0～463.3 μmol/L，平均(147.3±105.6) μmol/L。ANA阳性率为86.2%(156/181)，ASMA阳性率为30.9%(56/181)，抗LKM-1阳性率为1.1%(2/181)，抗-SLA/LP阳性率为2.2%(4/181)。即符合1型AIH所占比例为96.7%(175/181)，2型AIH所占比例为3.3%(6/181)。

AIH、AIH-LC、AIH-LF 3组中胆汁淤积型患者年龄及ALT、AST、GGT、TBil、Alb、PTA水平差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

2.2 患者应用激素治疗情况及未应用激素原因 共35例患者应用激素治疗(35/181，19.3%)，其中28例起始应用醋酸泼尼松龙(40～60 mg/d)，7例应用甲泼尼龙(32～48 mg/d)，同时联合口服熊去氧胆酸32例。AIH组应用激素治疗比例最高(40%，6/15)，AIH-LC组为15.5%(22/142)，AIH-LF组为29.2%(7/24)。3组患者未应用激素治疗的比例差异有统计学意义(χ2=6.938，P=0.031)，原因详见表2，其中感染为首要原因(52.7%)，其次为腹水和消化道出血。

表1 3组中胆汁淤积型AIH患者的临床特征基本情况

表2 3组中胆汁淤积型AIH患者未应用激素治疗情况及原因

2.3 临床转归 181例胆汁淤积型患者的治疗好转率为36.5%(66/181)，其中AIH组好转率最高，为66.7%(10/15)，AIH-LC组好转率为35.2%(50/142)，AIH-LF组好转率为25.0%(6/24)，3组比较差异有统计学意义(χ2=7.364，P=0.025)。

应用激素治疗的35例患者治疗好转率为57.1%(20/35)，未应用激素治疗的146例患者好转率为31.5%(46/146)，2组比较差异有统计学意义(χ2=8.009，P=0.005)。3组应用激素与不应用激素治疗的好转情况详见表3，其中AIH-LC组差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 3组中胆汁淤积型AIH患者是否应用激素治疗的好转情况(例)

3 讨论

AIH临床表现多样，一部分患者起病隐匿，症状不明显，仅表现为血清转氨酶和IgG升高；一部分患者以急性肝炎、肝硬化甚至肝衰竭起病，肝功能异常更为明显，其中黄疸升高是最重要的临床表现。在本研究中胆汁淤积型AIH比例为31.6%，其中AIH组中胆汁淤积型所占比例最低，仅为9.4%，而随着疾病进展至肝硬化甚至肝衰竭阶段，胆汁淤积型比例明显上升，提示胆汁淤积的出现是疾病进展的表现。

从胆汁淤积型患者构成比分析，78.5%为肝硬化患者，比既往文献[6]报道的AIH患者初次诊断时有1/3为肝硬化患者的比例高。分析其原因，一是可能因为普通AIH患者病情较轻时均在门诊诊治，而住院患者往往病情比较严重；二是若经过正规治疗，AIH患者病情虽可以得到有效缓解，生存期接近正常人群，但是仍有很多患者不能在早期得到及时正确的诊断，从而延误了病情，待发展至肝硬化甚至出现黄疸及各种并发症时才就医。因此，随着诊治水平的提高，AIH作为非病毒性肝病的重要组成部分，需受到临床医生的关注。

本研究中胆汁淤积型患者的男女比例为1∶11.1，比国外文献[7]报道的普通AIH患者1∶3～1∶4的比例高，提示胆汁淤积表现在女性中更为常见。从3组患者的生化指标可见，在ALT、AST、GGT水平方面，以AIH组升高最为明显；在TBil水平方面，以AIH-LF组升高最为明显。提示在AIH阶段，患者以肝细胞炎症为主，当疾病进展至肝硬化甚至肝衰竭阶段时，大量肝细胞结构紊乱，组织塌陷，纤维组织增生，以胆红素升高为主要表现，甚至出现Alb和PTA的明显下降。但3组在ALP、SCr及IgG水平方面差异均无统计学意义。

本研究中3组胆汁淤积型AIH患者在抗体阳性率及分型方面的差异无统计学意义。作为诊断1型AIH的重要抗体ASMA，其在AIH患者中的阳性率为20%～30%，略低于国外报道[1]。目前国内外研究结果倾向于ASMA对于诊断的重要价值远高于其对临床治疗的预后价值，但ASMA阳性是否与重症化甚至肝衰竭发生有关还不得而知，需要进一步扩大样本量或进行深入研究。

本研究结果显示胆汁淤积型AIH患者整体治疗好转率为36.5%，病情越轻，好转率越高。因糖皮质激素或联合硫唑嘌呤是AIH的标准治疗方案，故笔者分析了所有应用激素治疗患者的好转率(57.1%)，明显高于未应用激素治疗患者(31.5%)(P=0.005)，与其他文献[8-9]报道一致，表明激素是客观有效的治疗方案。同时笔者对3组不同疾病进展阶段患者进行分层分析发现，AIH-LC组应用激素治疗好转率高于未应用激素治疗患者(P=0.039)，而在AIH和AIH-LF组差异无统计学意义，考虑与这两组患者的样本量较小有关。

本研究发现仅有19.3%的胆汁淤积型AIH患者接受了激素治疗，剩余大部分有各种并发症的肝硬化或肝衰竭患者由于激素禁忌证等不耐受原因而无法接受治疗，其中感染、腹水和消化道出血为前3位的主要原因，提示AIH的早期诊断和早期激素治疗的重要性。目前，国内外指南[1,10]均明确指出了活动性肝硬化的激素治疗指征，部分失代偿期患者通过激素治疗不仅可以获得生化应答，腹水等并发症也可以好转而进入代偿期并获得长期缓解。重症AIH甚至肝衰竭也推荐尽早启动激素治疗，虽然目前相关研究较少、样本量较小，但也表明早期足量的激素治疗可能使获得应答的患者避免行肝移植[3,11]。对于上述患者最需要关注的是激素的禁忌证和不良反应，面对激素治疗的利与弊，医生应该在掌握禁忌证与适应证的同时，把握好激素治疗的时机，使更多患者获益。

随着对AIH免疫学基础研究的深入和相关临床试验的进展，一些二线药物为胆汁淤积型AIH的治疗提供了新的思路。例如抗炎疗效相当于泼尼松(龙)5倍的布地奈德、吗替麦考酚酯、他克莫司、环孢素A、TNFα中和性抗体等，虽然有小规模的临床研究[12-16]表明上述药物可能在AIH的治疗中使一部分患者受益，但其有效性及安全性尚需更多的临床随机对照试验加以验证。

综上，AIH出现胆汁淤积以女性、1型和肝硬化患者最为多见，虽然激素治疗好转率高，但更多患者存在激素治疗的禁忌证或不耐受情况。因此对于AIH应尽量做到早诊断、早治疗，把握好激素治疗时机，并需要进一步探讨疗效肯定、安全、副作用少的规范化治疗方案。

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引证本文：LYU S, YOU SL, TIAN H, et al. Clinical features of 181 patients with cholestatic autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1527-1531. (in Chinese) 吕飒， 游绍莉， 田华， 等. 181例胆汁淤积型自身免疫性肝炎患者的临床特点分析[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1527-1531.

(本文编辑：葛 俊)

Clinical features of 181 patients with cholestatic autoimmune hepatitis

LYUSa,YOUShaoli,TIANHua,etal.

(LiverFailureTreatmentandResearchCenter, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical features of patients with cholestatic autoimmune hepatitis (AIH) and their prognosis after corticosteroid therapy. Methods The patients with AIH, autoimmune hepatitis-liver cirrhosis (AIH-LC), or autoimmune hepatitis-liver failure (AIH-LF) who were hospitalized in 302 Hospital of PLA from January 2014 to December 2015 were enrolled, and a retrospective analysis was performed for the clinical data of the patients with cholestatic AIH who met the inclusion criteria. The improvement rate of patients receiving corticosteroid therapy and reasons why corticosteroid therapy was not applied were analyzed. A one-way analysis of variance was used for comparison of normally distributed continuous data between multiple groups, and the Kruskal-WallisHtest was used for non-normally distributed continuous data between multiple groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. Results A total of 181 patients with cholestatic AIH were enrolled, with 15 patients in AIH group, 142 in AIH-LC group, and 24 in AIH-LF group. The male/female ratio was 1∶11.1. Type-1 AIH patients with positive anti-nuclear antibody and/or anti-smooth muscle antibody accounted for 96.7% (175/181). Most patients with cholestatic AIH had liver cirrhosis (78.5%). There were significant differences between the three groups in age, albumin, prothrombin time activity, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase and total bilirubin(F=3.836, 13.271, and 41.819,χ2=29.153, 22.759, 8.826, and 26.942, allP<0.05). The 181 patients with cholestatic AIH achieved an overall improvement rate of 36.5%, and the AIH group had the highest improvement rate (66.7%). Of all patients, 35 (19.3%)

corticosteroid therapy, and these patients had a significantly higher improvement rate than those who did not receive corticosteroid therapy (57.1% vs 31.5%,χ2=8.009,P=0.005). Infection, ascites, and gastrointestinal bleeding were main reasons for the absence of corticosteroid therapy. Conclusion Cholestatic AIH is commonly seen in female patients, and most of patients with cholestatic AIH have liver cirrhosis or type-1 AIH. Corticosteroid therapy is an effective method, but its application is limited by infection, ascites, and gastrointestinal bleeding.

hepatitis, autoimmune; cholestasis; retrospective studies

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.024

2017-01-12；

2017-04-01。

北京市科技计划课题资助项目(Z161100000516172)

吕飒(1972-)，女，主要从事疑难重症肝病的临床诊治研究。

朱冰，电子信箱：zhubing302@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)08-1527-05