D-二聚体、纤维蛋白原、外周血白细胞计数联合检测对急性胰腺炎严重程度的预测价值

虎青梅， 牛春燕

(1 宁夏医科大学， 银川 750001； 2 西安医学院第一附属医院 消化内科， 西安 710077)

D-二聚体、纤维蛋白原、外周血白细胞计数联合检测对急性胰腺炎严重程度的预测价值

虎青梅1， 牛春燕2

(1 宁夏医科大学， 银川 750001； 2 西安医学院第一附属医院 消化内科， 西安 710077)

目的 探讨D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)及外周血白细胞计数(PBLC)对急性胰腺炎(AP)患者病情严重程度的预测价值。方法 收集2014年1月-2016年1月于宁夏医科大学总医院明确诊断为AP的住院患者完整资料134例，按病情严重程度分为轻度急性胰腺炎(MAP)组(n=72)和重度急性胰腺炎(SAP)组(n=62)。再按发病原因分为高脂血症性急性胰腺炎(A组，n=43)和胆源性急性胰腺炎(B组，n=91)。收集所有患者入院与发病时间在24 h内且未经治疗的首次发病的血浆D-D、FIB及PBLC数据。正态分布的计量资料组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman相关性检验和Pearson相关性检验。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析D-D、FIB以及PBLC对AP病情严重程度的预测价值。结果 与MAP组比较，SAP组患者血浆D-D和FIB水平升高(Z=-3.171，P=0.002；t=-2.339，P=0.021)。B组D-D水平高于A组(Z=-4.178，P<0.001)；B组FIB水平均高于A组，但差异无统计学意义(P>0.05)。A组PBLC明显高于B组(t=2.466，P=0.015)。D-D、FIB及PBLC的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.659、0.611、0.591，其中D-D对SAP严重程度的预测价值高于FIB和PBLC。3项指标联合检测的AUC为0.712。血浆D-D、FIB水平与AP病情严重程度均呈正相关(r值分别为0.275、0.192，P值分别为0.001、0.026)。结论 D-D、FIB、PBLC对早期判断AP严重程度均具有重要价值，将三者联合检测意义更大。

胰腺炎； D-二聚体； 纤维蛋白原； 白细胞计数

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是临床常见急腹症之一，其病因和发病机制复杂多样，主要是由于各种病理生理作用使腺体自身消化所致。根据病情严重程度不同可分为轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis, MAP)、中度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)和重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1-2]。鉴于临床工作中MAP和MSAP的诊治原则相差不大，故本研究对象分为MAP和SAP 2组。临床大多数MAP患者经积极治疗后可恢复且预后良好，但由于部分SAP患者早期临床症状并不十分典型，且病情发展迅速，易被忽视或误诊，后期多可导致全身严重并发症，出现多器官功能障碍或衰竭，病死率高达45.63%[3]。临床中存在一部分AP患者从MAP转化为SAP可能，因此较早鉴别SAP和MAP对患者病情判断、治疗方案制订、预后评估均具有重要意义。目前常用的血尿淀粉酶、脂肪酶、血钙、血糖等指标对诊断AP具有重要价值，但在预测AP患者病情严重程度和预后方面则具有局限性。腹部CT可判断病情，但因其价格较高、具有放射风险而不能常规应用。综上所述，单一指标对AP严重程度的预测价值有限，因此目前仍缺乏对SAP预测的金标准。已有相关研究[4]指出，AP患者病情严重度及预后等与早期凝血功能异常有关。D-二聚体(D-dimer, D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)均为评估急性炎症时的重要指标，但目前少有多项指标联合检测对AP诊断及病情预测的相关报道。本研究拟通过检测AP患者血浆中D-D、FIB、外周血白细胞计数(peripheral blood leukocyte count, PBLC)，探讨联合多项指标分析对AP患者病情严重程度早期评估及预后的判断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月-2016年1月宁夏医科大学总医院收治的首次发病的AP患者，诊断符合《2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南》[2]。纳入标准：(1)符合AP的腹痛(急性、持续性、剧烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍正常值上限；(3)腹部增强CT/MRI或腹部超声呈AP影像学改变。临床上符合以上3项特征中的2项，即可诊断为AP。排除标准：(1)近期有局部或全身感染者；(2)近期使用过抗凝药物者；(3)肝肾功能障碍者；(4)严重凝血功能障碍者；(5)血液系统疾病及恶性肿瘤者；(6)院外已行液体治疗者。

1.2 方法 收集所有发病时间距入院时间在24 h内、且院外未经治疗(包括禁饮食、胃肠减压、抑酸药物使用等)患者的首次血浆D-D、FIB及PBLC数据。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入AP患者134例，其中男92例，女42例，年龄21～82岁，平均(47.92±15.24)岁。所有患者均行改良CT严重指数(MCTSI)评分，MCTSI评分≥4分为SAP。按病情严重程度分为MAP组(n=72)和SAP组(n=62)，其中MAP组男53例，女19例，年龄21～78岁，平均(47.26±15.43)岁；SAP组男39例，女23例，年龄23～82岁，平均(48.68±15.11)岁。MAP组和SAP组患者在年龄、性别等方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)。按病因分为高脂血症性急性胰腺炎(A组,n=43)和胆源性急性胰腺炎(B组,n=91)，其中A组男34例，女9例，年龄21～70岁，平均(38.41±10.95)岁；B组男57例，女34例，年龄21～82岁，平均(52.33±15.02)岁。A组与B组患者在年龄(t=-6.104)、性别(χ2=3.906)方面差异均有统计学意义(P值分别为<0.001、0.048)。

2.2 D-D、FIB及PBLC的比较 SAP组患者的D-D、FIB水平均高于MAP组，差异均有统计学意义[1.71(0.930～3.433) mg/L vs 0.94(0.482～1.975) mg/L，Z=-3.171，P=0.002；(4.41±1.68) g/L vs (3.77±1.41) g/L，t=-2.339，P=0.021]；PBLC虽高于MAP组，但差异无统计学意义[(14.04±4.58)×109/L vs (12.81±3.98)×109/L，t=1.665，P=0.098]。

B组患者D-D水平高于A组，差异有统计学意义[1.17(0.870～2.970) mg/L vs 0.54(0.280～1.140) mg/L，Z=-4.178，P<0.001]；B组FIB水平高于A组，但差异无统计学意义[(4.20±1.59) g/L vs (3.74±1.23) g/L，t=1.817，P=0.100]。而A组的PBLC明显高于B组[(14.70±4.63)×109/L vs (12.64±4.51)×109/L，t=2.438，P=0.019]。

2.3 D-D、FIB及PBLC预测AP病情严重程度的ROC曲线分析 对134例AP患者经ROC曲线分析发现，D-D较FIB和PBLC预测AP病情严重程度具有更好的价值。D-D、FIB及PBLC的受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.659、0.611、0.591(图1，表1)。

图1 D-D、FIB及PBLC预测AP病情严重程度的ROC曲线

2.4 D-D、FIB及PBLC联合检测SAP的意义 3项指标对SAP诊断的ROC曲线可见，D-D、FIB的曲线较PBLC更靠近参考线上方(图1)。D-D与FIB联合检测的AUC为0.659；D-D与PBLC联合检测的AUC为0.700，FIB与PBLC联合检测的AUC为0.636；D-D、FIB及PBLC 3项指标联合检测的AUC 为0.712，敏感度为80%，特异度为61%。联合检测的AUC增大，说明此3项指标联合检测对SAP的早期诊断具有重要价值。

2.5 AP患者D-D、FIB及PBLC预测SAP的相关性分析 134例AP患者经Spearman相关性检验发现，D-D与SAP呈正相关(r=0.275，P=0.001)；FIB与SAP呈正相关(r=0.192，P=0.026)。D-D与FIB经Pearson相关分析结果显示相关系数为0.543(P<0.001)。

3 讨论

SAP常可伴随多种严重并发症，病死率高、预后差，因此早期评估AP患者病情严重程度不仅有助于判断患者预后，也有助于临床医生制订合理的治疗方案。已有相关研究[5-6]表明，“白细胞-内皮细胞相互作用”和“微循环障碍”是AP发生、发展中的两个中心环节，当发生AP时，大量白细胞可在肝、肾、肺等重要脏器积聚和活化，释放大量炎症介质，引起自身细胞和组织损伤，参与血管内凝血和纤溶过程，进一步加重微循环障碍。有研究[7]显示AP患者凝血功能早期主要表现为高凝状态，血液中大量凝血因子消耗，随后继发纤溶系统激活，血液从高凝状态转为低凝状态，出现凝血指标异常。血液的高凝状态，容易导致微血栓，微循环淤滞，细胞缺氧、代谢障碍，进一步加重胰腺组织病变，如不及时纠正，累及多个脏器可继发多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。目前临床常用的AP病情评价指标有血钙水平、APACHEⅡ、Ranson评分、CTSI评分等，但APACHEⅡ过于繁琐，难以记忆，只有在具备重症监护条件时才能完成，而CTSI评分完全依赖影像学，且对于造影剂相关副作用不容忽视[8]。血钙及CRP水平临床较易获得，但其易受诸多因素的影响，亦有一定局限性。临床对AP患者行血常规、凝血全套检查简单快速、可操作性强，且性价比高，因此临床中检测AP患者血中D-D、FIB和PBLC来初步判断AP的病情严重程度，对于治疗方案的选择及预后评估，具有重要的指导意义。

表1 D-D、FIB及PBLC预测AP病情严重程度比较

FIB是由肝脏实质细胞产生的重要的凝血因子，在血液凝固的过程中起重要作用，其能在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白，形成互相交织的纤维网，加快机体血栓形成。当机体大量凝血因子消耗时可激发纤溶系统亢进，纤维蛋白单体在纤溶酶作用下分解形成小分子量D-D[9]。当SAP并发胰腺坏死及多脏器功能衰竭时，机体大量胰腺坏死分解产物、各种炎性介质(TNFα、IL-1、IL-6及IL-8)、肾上腺皮质激素增多、前列腺素E大量产生等原因均可刺激肝脏合成FIB。Radenkovie等[10]及Kong等[11]均发现AP患者血浆D-D水平有预测AP患者MODS的价值，但未进一步行FIB和D-D预测SAP的价值比较。吴红军等[12]研究指出入院时的D-D水平能更好的反映病情，这可能与患者严重程度及发病时间有关。有研究[13]提示PBLC对SAP预测的AUC为0.798(95% CI：0.670～0.925)，最佳预测分界点为12.55×109/L，PBLC与SAP呈显著线性相关(r=0.419，P<0.001)。而本研究结果显示PBLC对SAP预测的AUC为0.591，PBLC与SAP的相关系数为0.157，差异无统计学意义(P=0.07)，与上述结果不一致，这可能与样本量偏小及判断病情时依据的标准不同有关，后期尚需大样本资料加以验证。邓会标等[14]发现AP患者24 h血浆D-D水平评价患者预后AUC为0.75，95%CI为0.69～0.81(P<0.05)，提示D-D可以很好地预测SAP的预后。本研究结果与该报道结果一致，SAP组较MAP组D-D和FIB含量均明显升高，且D-D、FIB与SAP存在明显线性相关，提示D-D和FIB对SAP的早期诊断作用，其中D-D较FIB预测效果更好，更能反映AP患者病情。Ke等[15]研究提示SAP并发MODS组前3 d的血浆D-D水平明显高于无MODS组，差异有统计学意义，其可能与血清CRP水平和APACHEⅡ评分密切相关，但未进一步研究血浆D-D水平联合FIB及PBLC对SAP的诊断价值。本研究中联合检测血浆D-D、FIB及PBLC水平的敏感度和特异度分别为80%、61%，对SAP的诊断意义更大。

本研究结果提示胆源性急性胰腺炎组(B组)较高脂血症性急性胰腺炎组(A组)血浆D-D水平明显升高(P<0.05)；FIB水平亦升高，但差异无统计学意义(P>0.05)。而张冬磊等[16]研究提示高脂血症性急性胰腺炎患者的D-D水平明显升高，考虑与高脂血症性急性胰腺炎发病时致凝血系统紊乱密切相关。本研究结果与其不一致的原因可能为样本量较少，后期尚需扩大样本进一步分析。A组的PBLC明显高于B组(P<0.05)，考虑与高脂血症性急性胰腺炎患者病情较重有关[17]。

综上所述，对AP患者行血浆D-D、FIB及PBLC检测快速、简单易行、费效比高，联合应用可作为AP患者病情分类诊断的重要手段。如能动态监测三者，特别是血浆D-D水平的变化趋势则可能对AP的严重程度、早期评估、进展趋势、治疗方案调整、预后判断等具有更重要意义。本研究仅针对患者最初入院时的指标进行比较，未能进行动态观察；此外，上述指标随AP病情严重程度加重而升高，但有可能在病情达到一定严重程度时开始下降，或者随病情的好转开始下降，此临界值将是今后研究的目标。

[1] Pancreas Study Group, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association, Editorial Board of Chinese Journal of Pancreatology, Editorial Board of Chinese Journal of Digestion. Chinese guidelines for the management of acute pancreatitis (Shanghai, 2013)[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(9): 656-660. (in Chinese) 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组, 《中华胰腺病杂志》编辑委员会, 《中华消化杂志》编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南(2013, 上海)[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 29(9): 656-660.

[2] Chinese College of Emergency Physicians. Chinese clinical practice guidelines for emergency treatment of acute pancreatitis in 2013[J]. Chin J Crit Care Med, 2013, 33(12): 1057-1071. (in Chinese) 中国医师协会急诊医师分会. 2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南[J]. 中国急救医学, 2013, 33(12): 1057-1071.

[3] POPA CC, BADIU DC, RUSU OC, et al. Mortality prognostic factors in acute pancreatitis[J]. J Med Life, 2016, 9(4): 413-418.

[4] CHEN YH. Study on the correlation between early coagulation index and severity of acute pancreatitis[D]. Nanjing: Nanjing Univ, 2014. (in Chinese) 陈玉辉. 急性胰腺炎早期凝血指标与病情严重度的相关性研究[D]. 南京: 南京大学, 2014.

[5] WROBLESKI DM, BARTH MM, OYEN LJ. Necrotizing pancreatitis: pathophysiology, diagnosis, and acute care management[J]. AACN Clin Issues, 1999, 10(4): 464-477.

[6] ZENG H, LIN XH, WANG HY. Combination detection of fibrinogen and D-dimmer for early diagnosis of severe acute pancreatitis[J]. Acad J Guangzhou Med Coll, 2007, 35(1): 49-50. (in Chinese) 曾华, 林向华, 王惠英. 纤维蛋白原和D-二聚体联合检测在重症急性胰腺炎早期诊断中的作用[J]. 广州医学院学报, 2007, 35(1): 49-50.

[7] WERNER J, RIVERRA J, FERNANDEZ-DEL CASTILLO C, et al. Differing roles of nitric oxide in the pathogenesis of acute edematous versus necrotizing pancreatitis[J]. Surgery, 1997, 121(1): 23-30.

[8] QIAN JM, LAI YM. Clinical advances in acute pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2013, 29(7): 481-483. (in Chinese) 钱家鸣, 赖雅敏. 急性胰腺炎分型与病情评估的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2013, 29(7): 481-483.

[9] SALOMONE T, TOSI P, PALARETI G, et al. Coagulative disorders in human acute pancreatitis: role for the D-dimer[J]. Pancreas, 2003, 26(2): 111-116.

[10] RADENKOVIC D, BAJEC D, IVANCEVIC N, et al. D-dimer in acute pancreatitis: a new approach for an early assessment of organ failure[J]. Pancreas, 2009, 38(6): 655- 660.

[11] KONG H, DING Z, ZHU XC, et al. D-Dimer change in human acute pancreatitis as determined by serumal triglyceride[J]. Pancreas, 2011, 40(7): 1103-1106.

[12] WU HJ, LI RX, LI Y, et al. Plasma D-dimer changes and prognostic implication in severe acute pancreatitis[J]. Chin Critical Care Med, 2012, 24(11): 658-661. (in Chinese) 吴红军, 李荣霞, 李毅, 等. 重症急性胰腺炎血浆D-二聚体变化的临床研究[J]. 中国危重病急救医学, 2012, 24(11): 658-661.

[13] YU XE. Predictive value of neutrophils-lymphocytes ratio in the severity of acute pancreatitis[J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2012, 21(6): 574-577. (in Chinese) 余贤恩. 中性粒细胞与淋巴细胞比值对急性胰腺炎严重性的预测价值[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2012, 21(6): 574-577.

[14] DENG HB, ZHU T, ZHOU DY. Value of D-dimer to the prognosis of severe acute pancreatitis[J]. Clin Educ Gen Pract, 2015, 13(6): 626-628. (in Chinese) 邓会标, 朱涛, 周道扬. D-二聚体对重症急性胰腺炎预后预测的价值[J]. 全科医学临床与教育, 2015, 13(6): 626-628.

[15] KE L, NI HB, TONG ZH, et al. D-dimer as a marker of severity in patients with severe acute pancreatitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012, 19(3): 259-265.

[16] ZHANG DL, HAO JY, YANG N. Changes of D-dimer, coagulation indices and relation with calcium in patients with hyperlipidemic acute pancreatitis[J]. Chin Med Rec, 2015, 16(10): 91-93. (in Chinese) 张冬磊, 郝建宇, 杨宁. 高脂血症性急性胰腺炎患者D-二聚体和凝血指标的变化及其与血钙的关系[J]. 中国病案, 2015, 16(10): 91-93.

[17] CAO WG, LI X, QU HY. Hyperlipidemic acute pancreatitis: a clinical analysis of 10 cases[J/CD]. Chin J Exp Clin Infect Dis: Electronic Edition, 2015, 9(3): 416-417. (in Chinese) 曹卫刚, 李霞, 曲恒怡. 高脂血症性急性胰腺炎10例的临床分析[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志: 电子版, 2015, 9(3): 416-417.

引证本文：HU QM, NIU CY. Predictive value of combined measurement of D-dimer, fibrinogen, and peripheral blood leukocyte count for severity of acute pancreatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1522-1526. (in Chinese) 虎青梅， 牛春燕. D-二聚体、纤维蛋白原、外周血白细胞计数联合检测对急性胰腺炎严重程度的预测价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1522-1526.

(本文编辑：葛 俊)

Predictive value of combined measurement of D-dimer, fibrinogen, and peripheral blood leukocyte count for severity of acute pancreatitis

HUQingmei,NIUChunyan.

(NingxiaMedicalUniversity,Yinchuan750001,China)

Objective To explore the predictive value of combined measurement of D-dimer (D-D), fibrinogen (FIB), and peripheral blood leukocyte count (PBLC) for the severity of acute pancreatitis (AP). Methods We collected the clinical data of 134 hospitalized patients who were diagnosed with AP in the General Hospital of Ningxia Medical University from January 2014 to January 2016. These patients were divided into mild acute pancreatitis (MAP) group (n=72) and severe acute pancreatitis (SAP) group (n=62). Also, these patients were divided into hyperlipidemic acute pancreatitis (HAP) group (n=43) and biliogenic acute pancreatitis (BAP) group (n=91). The initial measurements of D-D, FIB, and PBLC for the patients who were admitted to the hospital within 24 hours of onset and

no treatment before admission were collected. Thettest was used for comparison of normally distributed continuous data, while the Mann-WhitneyUtest was used for non-normally distributed continuous data. The chi-square test was used for comparison of categorical data. In addition, the Spearman correlation test and Pearson correlation test were used for correlation analyses. The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive values of D-D, FIB, and PBLC for the severity of AP. Results Compared with the MAP group, the SAP group had significantly increased D-D and FIB levels in peripheral blood (Z=-3.171,P=0.002;t=-2.339,P=0.021). Compared with the HAP group, the BAP group had a significantly higher D-D level (Z=-4.178,P<0.001), an insignificantly higher FIB level (P>0.05), and a significantly lower PBLC (t=2.466,P=0.015). The areas under the ROC curve (AUCs) of D-D, FIB, and PBLC were 0.659, 0.611, and 0.591, respectively, and D-D had a higher value than FIB and PBLC in predicting the severity of SAP. The AUC of a combination of D-D, FIB, and PBLC was 0.712. Plasma D-D and FIB levels were positively correlated with the severity of AP (r=0.275 and 0.192,P=0.001 and 0.026). Conclusions D-D, FIB, and PBLC are important for early judgment of the severity of AP, and a combination of the three markers has greater significance.

pancreatitis; D-dimer; fibrinogen; leukocyte count

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.023

2017-01-23；

2017-02-07。

陕西省优势学科(陕教位[2014]3号文件)

虎青梅(1990-)，女，主要从事肝及胰腺相关疾病研究。

牛春燕，电子信箱：nchy69@163.com。

R576

A

1001-5256(2017)08-1522-05