FIB-4指数对自身免疫性肝炎肝纤维化的诊断价值

周桂琴， 钟启华， 王融冰， 董小冬， 李 斌， 杨 莉， 王宪波

(1 首都医科大学附属北京地坛医院， 北京 100015；2 商洛市中心医院， 陕西 商洛 726099)

FIB-4指数对自身免疫性肝炎肝纤维化的诊断价值

周桂琴1， 钟启华2， 王融冰1， 董小冬1， 李 斌1， 杨 莉1， 王宪波1

(1 首都医科大学附属北京地坛医院， 北京 100015；2 商洛市中心医院， 陕西 商洛 726099)

目的 通过对自身免疫性肝炎(AIH)患者临床数据进行分析，研究肝纤维化无创诊断模型FIB-4指数对AIH肝纤维化的诊断价值。方法 回顾性分析2010年1月-2015年12月于首都医科大学附属北京地坛医院住院且经肝活组织检查确诊的71例AIH患者的临床资料，包括年龄、ALT、AST、PLT，计算FIB-4指数，分析FIB-4指数与肝纤维化病理分期的相关性，以及FIB-4指数诊断AIH肝纤维化的特异度和敏感度。计量资料组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。绘制受试者工作特征曲线，分析曲线下面积(AUC)。结果 FIB-4指数在不同肝纤维化分期间差异有统计学意义(χ2=10.134，P=0.038)，年龄、ALT、AST、PLT在不同肝纤维化分期差异均无统计学意义(P值均>0.05)。FIB-4指数与肝纤维化程度呈正相关(rs=0.338，P=0.004)，而PLT与肝纤维化程度呈负相关(rs=-0.305，P=0.010)。FIB-4指数诊断AIH肝纤维化S≥1、S≥2、S≥3的AUC分别为0.603、0.698、0.704(P值分别为0.408、0.004、0.049)，FIB-4指数对于轻度肝纤维化(≥S1的肝纤维化)诊断的特异度和敏感度差，而对于肝纤维化≥S2的敏感度为77.4%，肝纤维化≥S3的敏感度为88.9%。结论 当患者无肝纤维化或肝纤维化程度较轻时，FIB-4指数作为肝纤维化评判指标诊断价值不显著，而对于显著肝纤维化(S≥2)及严重肝纤维化(S≥3)均有诊断价值，其中对于严重肝纤维化的诊断效能更高。

FIB-4指数； 肝硬化； 肝炎, 自身免疫性； 诊断

自身免疫性肝炎(AIH)是一种慢性进行性的肝实质炎症，因其由异常自身免疫反应介导，临床治疗手段有限，目前主要为免疫抑制治疗。虽然大部分患者能达到临床缓解，但其复发率高且有部分患者治疗无效，导致肝组织反复损伤，肝组织纤维化增生，最终进展为肝硬化。因此，肝纤维化是肝脏疾病进展的一个重要评估指标，而肝活组织检查是肝纤维化诊断的金标准，但由于是有创检查，许多患者较抵触，导致临床医师无法准确的评估病情，也使部分无症状患者错误的认为病情较轻，错过了疾病的最佳治疗时期，最终发展为肝硬化或肝衰竭。另外AIH的停药指征也需要组织学证据，由于本病易复发的特点，长期监测肝纤维化变化，及时干预，将有助于延缓其进展为肝硬化，延长患者寿命，改善患者生活质量。

以实验室指标建立肝纤维化诊断模型成为近年来研究的热点。其中FIB-4指数是针对慢性丙型肝炎肝纤维化提出的诊断模型，2006年Sterling等[1]在对HCV和HIV共同感染者肝纤维化无创预测的研究中提出了FIB-4诊断模型，结果表明FIB-4指数评价系统能准确预测合并感染者肝纤维化，使大部分患者避免肝穿刺活组织检查。该诊断模型预测肝纤维化的准确性在其他慢性丙型肝炎肝纤维化研究中也陆续被证实，因此FIB-4已被推荐作为慢性丙型肝炎肝纤维化的无创检测手段。但这种肝纤维化无创诊断模型尚未在AIH中应用，因此本研究通过将FIB-4应用于AIH患者，观察其对AIH肝纤维化的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2010年1月-2015年12月于首都医科大学附属北京地坛医院住院且已行肝组织病理学检查的AIH患者。诊断标准依据2008年国际AIH小组(international autoimmune hepatitis group, IAIHG)提出的AIH简化诊断积分系统[2](表1)。对于不典型患者依据IAIHG于1999年提出的AIH传统诊断积分系统[3]进行评估，该评分系统对不典型患者,尤其是隐源性和自身抗体阴性的患者具有较高敏感性[4]。

1.2 纳入标准 (1)诊断符合2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统[2]，确诊≥7分，或1999年提出的AIH传统诊断积分系统[3]，治疗前评分>15或治疗后评分>17的确诊患者；(2)住院并行肝组织病理学检查；(3)入院前后1周内完善肝功能、血常规、凝血功能、自身抗体、IgG、IgM等检验。

表1 2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统

注：ANA，抗核抗体；SMA，抗平滑肌抗体；LKM-1，肝肾微粒体抗体；SLA，可溶性肝抗原抗体；LP，肝胰抗体。该系统总分8分，确诊AIH≥7分，可疑AIH≥6分

1.3 排除标准 (1)其他原因所致肝病如病毒性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝遗传性疾病(Wilson病、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症)、其他自身免疫性肝病(原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、原发性硬化性胆管炎)；(2)肝恶性肿瘤、肝移植者；(3)合并其他系统肿瘤者；(4)临床资料、相关检查检验结果不完整者。

1.4 资料收集 (1)基本信息：姓名、年龄、性别、入组时间、是否做肝穿刺、是否用激素、合并疾病；(2)实验室检查指标：肝功能、血常规、IgG、IgM、铜蓝蛋白、类风湿因子、自身抗体；(3)影像学检查：超声、CT、MRI；(4)肝脏病理活组织检查：研究中所有行肝穿刺活组织检查的患者均在医院进行，行超声引导下经皮穿刺取肝组织，蜡块包埋，切成4 mm厚度切片，釆用HE染色，并由有经验的病理医师阅读。肝组织病理学诊断使用《病毒性肝炎防治方案》[5]中的标准，将肝纤维化分为S0～S4期，其中S0为无肝纤维化；S1为汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内肝纤维化；S2为汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；S3为纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4为早期肝硬化。

1.5 研究方法 根据公式计算FIB-4指数：FIB-4指数=年龄(岁)× AST(U/L)/[PLT(×109/L)× ALT(U/L)1/2]。将肝活组织检查结果分3个级别研究FIB-4指数的诊断价值：即存在肝纤维化(≥S1)，显著肝纤维化(≥S2)，严重肝纤维化(≥S3)。

1.6 统计学方法 采用SPSS20.0软件进行数据分析，计量资料以中位数(最小值～最大值)表示，组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验。相关性分析采用Spearman 相关分析。绘制受试者工作特征曲线(ROC)，计算曲线下面积(AUC)，确定FIB-4诊断显著肝纤维化的界值、敏感度、特异度、阳性预测值(PPV)及阴性预测值(NPV)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 共纳入71例AIH患者，其中男9例，女62例，中位年龄53(26～71)岁。依据IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统标准总分≥6分，其中ANA阳性52例(73.2%)，ANA阴性19例(26.8%)；ANA阴性病例中有抗干燥综合征抗原(SS-A)抗体阳性7例，Ro-52阳性5例，抗着丝点抗体阳性2例，抗SS-A及抗SS-B同时阳性2例；抗SS-A及Ro-52同时阳性1例，抗体均阴性2例。IgG≥1.2倍正常值上限者45例，≥1.5倍正常值上限者21例，≥2倍正常值上限者5例。中位ALT 71.5(8.7～737.0)U/L，中位AST 73.0(13.3～549.5)U/L，中位PLT 180.7(50.0～404.3)109/L，中位FIB-4指数2.70(0.51～30.17)。

2.2 不同肝纤维化分期的临床指标比较 年龄、ALT、AST、PLT在不同肝纤维化分期差异均无统计学意义(P值均>0.05)，FIB-4指数在不同肝纤维化分期差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3 临床指标与肝纤维化程度的关系 FIB-4指数与肝纤维化程度呈正相关，随肝纤维化程度的增加而增大(rs=0.338，P=0.004)；而PLT与肝纤维化程度呈负相关，PLT值越小，肝纤维化程度越高(rs=-0.305，P=0.010)；肝纤维化分期与年龄、ALT、AST三者间无相关性(rs分别为0.128、0.007、0.134，P值均>0.05)。

2.4 FIB-4指数诊断AIH患者不同肝纤维化程度的ROC曲线 以病理检查结果为金标准，分别计算FIB-4指数对不同肝纤维化分期的诊断界值及其所对应的敏感度、特异度、PPV和NPV(表3)。结果显示FIB-4指数诊断AIH是否存在肝纤维化的AUC为0.603(P=0.408)，但FIB-4指数诊断显著肝纤维化及严重肝纤维化的AUC为0.698、0.704(P值均<0.05)(图1～3)。FIB-4指数对于轻度肝纤维化(≥S1)诊断的特异度和敏感度差，而对于纤维化≥S2的敏感度为77.4%，纤维化≥S3的敏感度为88.9%。

表2 不同肝纤维化分期的临床指标比较

表3 FIB-4指数对AIH不同肝纤维化程度的诊断价值

图1 FIB-4指数诊断AIH是否存在肝纤维化(≥S1)的ROC曲线

图2 FIB-4指数诊断AIH显著肝纤维化(≥S2)的ROC曲线

图3 FIB-4指数诊断AIH严重肝纤维化(≥S3)的ROC曲线

3 讨论

AIH作为由自身免疫反应所介导的慢性肝脏实质炎症，其临床特点为血清自身抗体阳性、高IgG和(或)γ-球蛋白血症及肝组织学上存在界面性肝炎[6]。在我国最新的2015年《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》[7]中，建议采用2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统进行临床诊断，在我国的一项研究[8]中，其诊断AIH的敏感度及特异度分别达到了90%和95%，可较好的应用于临床，而该系统的4个评分项分别为自身抗体阳性、血清IgG水平升高、肝组织学符合AIH组织学改变及排除病毒性肝炎，总分8分，可能AIH≥6分，确诊AIH≥7分。由AIH定义及诊断标准可知肝活组织检查对于本病诊断的重要性。

除了诊断方面，治疗疗效评价及停药指征把握也需要组织学证据[9]，体现在肝脏炎症及纤维化程度判定两个方面。肝脏组织炎症程度是治疗方案选择的重要依据，在AIH中存在中度以上界面性肝炎就需要积极治疗，且对于年轻患者存在轻度界面性肝炎应酌情治疗，防止进展为肝硬化[7]。由于AIH存在易复发的特点，更需长期密切监测肝脏炎症变化，AIH停药需肝内组织学恢复正常、无任何炎症活动。除肝组织学检查外，探索无创的诊断模型来间接判定肝脏的炎症及纤维化显得十分必要。

肝纤维化既是病情预后不良的标准，也是判断是否需要进行积极治疗的指征。如对于慢性丙型肝炎的治疗就曾经有研究[10]指出可根据肝纤维化有无决定是否进行积极治疗避免病情进展，对于AIH患者肝纤维化评价也具有重要意义。无论是肝脏炎症还是纤维化评价均需行肝活组织检查，但其作为有创检查，患者较为排斥，且对于疾病监测，反复行肝活组织检查风险也较大。FIB-4指数作为目前较为认可的肝纤维化无创诊断指标[1]，在HCV中已被推荐作为判断肝纤维化或肝硬化的指标，且在其他肝病中也有研究[11]证实其诊断价值较高，但其对于AIH肝纤维化的诊断价值未知。因此本研究分析了71例AIH患者的临床数据，来验证FIB-4指数对AIH肝纤维化的诊断价值。

FIB-4指数作为慢性丙型肝炎肝纤维化的无创诊断指标，主要用于对显著肝纤维化及肝硬化的诊断，对肝硬化的诊断更优于显著肝纤维化[1,12]，而在其他肝病如慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎中也被证实对于显著肝纤维化及肝硬化的诊断更敏感[11,13]，而对于是否存在肝纤维化的诊断较差，在本研究中也发现FIB-4指数诊断AIH是否存在肝纤维化的AUC为0.603(P>0.05)，表明对于轻度肝纤维化(纤维化分级≤S1)FIB-4指数缺乏敏感性。

研究[14]表明FIB-4指数对严重肝纤维化的诊断敏感度较高。本研究中FIB-4指数诊断严重肝纤维化的AUC为0.704(P<0.05)，达到了0.7～0.8的中度诊断水平，显示其具有良好的临床应用价值；而且相对于FIB-4指数对显著肝纤维化的诊断(AUC=0.698)，其诊断严重肝纤维化更加准确，在相关性研究中，FIB-4指数与肝纤维化程度有显著相关性，表明FIB-4指数对于严重肝纤维化的诊断价值较高。本研究中当FIB-4指数<2.135时，有76.6%的患者能排除显著肝纤维化，从而避免肝活组织检查。

总之，本研究发现FIB-4指数作为与肝纤维化密切相关的指标，具有一定的临床参考价值，特别是对于那些拒绝肝活组织检查或无法行肝活组织检查的患者，FIB-4指数对于显著肝纤维化及严重肝纤维化均有诊断价值，这与过去FIB-4指数应用于其他肝病中的研究较一致，其中对于严重肝纤维化，FIB-4指数的诊断价值更高，达到了中度诊断水平。而在《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中[12]，也指出FIB-4指数对于严重肝纤维化或肝硬化的诊断价值更高，显示其具有良好的临床应用价值。未来还要进一步的探索，寻求更好的无创诊断模型，为AIH的诊断及治疗提供帮助。

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引证本文：ZHOU GQ, ZHONG QH, WANG RB, et al. Value of fibrosis-4 index in diagnosis of liver fibrosis in autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1487-1491. (in Chinese) 周桂琴, 钟启华, 王融冰， 等. FIB-4指数对自身免疫性肝炎肝纤维化的诊断价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1487-1491.

(本文编辑：王 莹)

Value of fibrosis-4 index in diagnosis of liver fibrosis in autoimmune hepatitis

ZHOUGuiqin,ZHONGQihua,WANGRongbing,etal.

(BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the value of the noninvasive diagnostic model of liver fibrosis fibrosis-4 (FIB-4) index in the diagnosis of liver fibrosis in autoimmune hepatitis (AIH) through an analysis of the clinical data of AIH patients. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 71 AIH patients who were hospitalized in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University from January 2010 to December 2015 and underwent liver biopsy, including age, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and platelet count (PLT). FIB-4 index was calculated and its correlation with pathological staging of liver fibrosis was analyzed, as well as the specificity and sensitivity of FIB-4 index in the diagnosis of liver fibrosis in AIH patients. The Kruskal-WallisHtest was used for comparison of continuous data between groups. Spearman correlation analysis was also performed. The receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted and the area under the ROC curve (AUC) was analyzed. Results There was a significant difference in FIB-4 index between patients with different stages of liver fibrosis (χ2=10.134,P=0.038), but there were no significant differences in age, ALT, AST, and PLT between these patients (allP>0.05). FIB-4 index was positively correlated with fibrosis degree and increased with the increase in fibrosis degree (rs=0.338,P=0.004), while PLT was negatively correlated with fibrosis degree (rs=-0.305,P=0.010). In the diagnosis of S≥1, S≥2, and S≥3 liver fibrosis in AIH, FIB-4 index had AUCs of 0.603 (P=0.408), 0.698 (P=0.004), and 0.704 (P=0.049), respectively. FIB-4 had relatively low sensitivity and specificity for the diagnosis of S≥1 liver cirrhosis, but had a relatively high sensitivy for the diagnosis of S≥2 liver cirrhosis (77.4%) and S≥3 liver fibrosis (88.9%). Conclusion FIB-4 index does not have a significant value in evaluating liver fibrosis in patients without liver fibrosis or with mild liver fibrosis, while it has a high value in the diagnosis of marked (S≥2) and severe (S≥3) liver fibrosis. It has better results in the diagnosis of severe liver fibrosis than marked liver fibrosis.

FIB-4 index； liver cirrhosis； hepatitis, autoimmune； diagnosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.015

2016-12-21；

2017-02-06。

北京市医院管理局临床医学发展专项经费资助(ZYLX201707)

周桂琴(1969-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事中西医结合肝病的研究。

王宪波，电子信箱：wangxianbo638@163.com。

R575.1； R575.2

A

1001-5256(2017)08-1487-05