HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病进展中的动态监测价值

鲍 腾， 胡庆刚， 叶 珺， 陶 奔， 郜玉峰

(安徽医科大学第二附属医院 肝病科， 合肥 230601)

HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病进展中的动态监测价值

鲍 腾， 胡庆刚， 叶 珺， 陶 奔， 郜玉峰

(安徽医科大学第二附属医院 肝病科， 合肥 230601)

目的 探讨HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病进展监测中的临床价值。方法 收集2011年5月-2015年12月在安徽医科大学第二附属医院门诊及住院时未进行抗病毒治疗的1107例不同临床阶段的慢性HBV感染者的临床资料，并根据疾病状态分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎组(HBeAg阳性CHB组，n=356)、HBeAg阴性慢性乙型肝炎组(HBeAg阴性CHB组，n=264)、乙型肝炎肝硬化代偿期组(LC-C组，n=116)、乙型肝炎肝硬化失代偿期组(LC-D组，n=201)、原发性肝癌组(PLC组，n=170)，比较不同临床阶段患者之间HBsAg表达水平的差异及HBsAg水平与临床特征的相关性。计量资料多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；两组间比较采用t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson检验。结果 HBeAg阳性CHB组、HBeAg阴性CHB组、LC-C组、LC-D组、PLC组之间患者血清HBsAg、HBV DNA水平比较，差异均有统计学意义(F值分别为100.45、86.26，P值均<0.001)。502例HBeAg阳性患者的HBsAg、HBV DNA水平均高于605例HBeAg阴性患者(t值分别为16.67、16.22，P值均<0.001)。HBeAg阳性值均CHB、LC-C、LC-D和PLC 4组间HBsAg和HBV DNA水平差异均有统计学意义(F值分别为42.92、27.38，P值均<0.001)；HBeAg阴性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4组间的HBsAg和HBV DNA水平差异亦均有统计学意义(F值分别为6.04、4.10，P值均<0.05)。不同HBsAg水平(<1000 IU/ml、1000～20 000 IU/ml、>20 000 IU/ml)患者间HBV DNA水平差异有统计学意义(F=189.51，P<0.001)。HBeAg阳性CHB组、HBeAg阴性CHB组、LC-C组、LC-D组患者血清HBsAg水平与HBV DNA水平均呈正相关(r值分别为0.554、0.501、0.320、0.432，P值均<0.001)。结论 HBsAg定量水平随疾病进展而逐步降低，且HBsAg与HBV DNA水平密切相关，动态监测HBsAg变化有助于发现HBV感染后疾病进展情况。

肝炎病毒， 乙型； 肝炎表面抗原， 乙型； 病毒载量

动态监测HBsAg变化可预测干扰素及核苷类药物的疗效、持续病毒学应答及指导停药[1-3]。本研究回顾性分析了处于慢性HBV感染后不同疾病阶段，但未进行抗病毒治疗患者的临床资料，分析其HBsAg及HBV DNA水平在疾病进展过程中的变化特点，为探索慢性HBV感染后疾病进展的早期监测和干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2011年5月-2015年12月于本院肝病科门诊及住院时未进行抗病毒治疗的慢性HBV感染者的临床资料。根据患者的不同临床状态分为5组：HBeAg阳性慢性乙型肝炎组(HBeAg阳性CHB组)、HBeAg阴性慢性乙型肝炎组(HBeAg阴性CHB组)、乙型肝炎肝硬化代偿期组(LC-C组)、乙型肝炎肝硬化失代偿期组(LC-D组)、原发性肝癌组(PLC组)。乙型肝炎诊断标准符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[4]。原发性肝癌诊断符合《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[5]。1.2 检测方法 HBsAg定量检测采用化学发光法，检测下限为0.05 IU/ml，检测线性范围为0.05～250 IU/ml。对检测值高于250 IU/ml的血清样本按说明书要求，用配套稀释液以1∶500手工稀释后再行检测。应用荧光定量PCR技术检测HBV DNA载量，检测下限为500 拷贝/ml。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入未进行抗病毒治疗的慢性HBV感染者1107例，其中男836例，女271例，年龄13～85岁，平均(43.61±13.67)岁。纳入患者中HBeAg阳性502例，HBeAg阴性605例。5组患者比较，年龄、性别比、HBsAg和HBV DNA水平差异均有统计学意义(P值均<0.05)，详见表1。

2.2 不同HBeAg状态患者HBsAg和HBV DNA水平的比较 在不区分疾病状态的情况下，HBeAg阳性患者的HBsAg、HBV DNA水平均显著高于HBeAg阴性(P值均<0.001)(表2)。

表2 HBeAg阳性和阴性患者HBsAg、HBV DNA水平比较

2.3 HBsAg水平在不同HBeAg状态患者疾病进展中的变化 根据HBeAg阳性和阴性2种情况将所有患者进行分组，结果显示，HBeAg阳性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4组间的HBsAg和HBV DNA水平差异均有统计学意义(P值均<0.001)；HBeAg阴性的CHB、LC-C、LC-D和PLC 4组间的HBsAg和HBV DNA水平差异亦有统计学意义(P值均<0.05)，详见表3。2.4 不同HBsAg水平患者HBV DNA水平比较 根据HBsAg水平将所有患者分为<1000 IU/ml、1000～20 000 IU/ml和>20 000 IU/ml 3组。分析结果显示，HBV DNA水平随着HBsAg水平的升高而升高，不同HBsAg水平患者之间HBV DNA水平差异有统计学意义(F=189.51，P<0.001)，进一步两两比较差异亦均有统计学意义(P值均<0.05)(图1)。

表1 慢性HBV感染后不同疾病阶段患者临床特征比较

注：与HBeAg阳性CHB组比较，1)P<0.05；与HBeAg阴性CHB组比较，2)P<0.05；与LC-C组比较，3)P<0.05；与LC-D组比较，4)P<0.05

图1 不同HBsAg水平的患者HBV DNA水平比较

2.5 HBsAg与HBV DNA水平的相关性分析 HBeAg阳性CHB组、HBeAg阴性CHB组、LC-C组、LC-D组患者血清HBsAg水平与HBV DNA水平均呈正相关(r值分别为0.554、0.501、0.320、0.432，P值均<0.001)；PLC组HBsAg与HBV DNA无相关性(r=0.081，P=0.411)。

3 讨论

有关HBsAg水平与疾病自然史的研究大多分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期、再活动期4个阶段，此分类方法是基于免疫状态变化而制订，与临床疾病进展无直接关联，不方便于临床应用。本研究根据患者感染HBV后的不同临床状态分为HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性CHB、LC-C、LC-D、PLC 5组，通过测定发现HBsAg水平在HBeAg阳性CHB组中最高，LC组次之，PLC组中最低。这与裴彦祯等[6]研究HBsAg水平在慢性乙型肝炎、肝硬化、原发性肝癌3组呈逐渐下降的趋势一致。Karra等[7]统计不同临床

阶段的慢性乙型肝炎患者的HBsAg水平变化，发现HBsAg水平在慢性乙型肝炎自然病程的4个阶段是不同的，免疫耐受期、清除期、再活动期和低复制期的HBsAg水平逐渐下降，这与本研究的慢性HBV感染临床病程中HBsAg水平逐渐下降的结果相同。慢性HBV感染早期，宿主没有对体内存在的HBV DNA及其抗原发动免疫攻击，此时患者HBV复制活跃，HBV DNA及其血清HBsAg水平高。随着机体免疫应答增强，机体启动了对HBV的清除，开始攻击被HBV感染的肝细胞，免疫损伤造成肝细胞大量破坏，肝组织发生肝纤维化以及坏死等，正常肝细胞不断减少，从而肝细胞内的 HBV病毒颗粒也不断减少，导致HBsAg水平也不断降低。分析5组间HBsAg水平发现差异有统计学意义，但HBeAg阴性CHB和LC-C组之间以及LC-D和PLC组之间差异无统计学意义，原因可能为HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者多为免疫再活动期，与肝硬化代偿期免疫反应差别不大，而多数肝癌是肝硬化进展形成，故两者之间HBsAg水平差异不显著。

本研究还发现，HBeAg阳性组的HBsAg、HBV DNA水平均高于HBeAg阴性组，这与Chan等[8]研究结果相同，可能是由于HBeAg阳性的HBV感染者体内HBV复制活跃，故其体内HBsAg和HBV DNA水平较HBeAg阴性组高。

近年来，HBsAg和HBV DNA水平之间是否存在关联尚存争议，大多数研究表明HBsAg和HBV DNA水平呈正相关，HBsAg在一定程度上可反映患者病毒复制水平。本研究也得出一致的结论，两者的相关性在一定程度上可反映机体HBV的复制情况，血清HBsAg和HBV DNA水平均是以cccDNA模板合成的，HBV DNA是较好地反映HBV复制情况的特异性指标。Gupta等[9]研究也表明血清HBsAg与HBV DNA呈正相关，特别是高血清HBsAg水平可用于预测高血清HBV DNA水平。郜玉峰等[10]和陈学福等[11]研究表明随着血清中HBV DNA浓度的增高，肝细胞炎症及肝细胞纤维化程度越重。本研究又进一步比较了HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg与HBV DNA的相关性，结果显示HBeAg阳性患者两者相关性高于HBeAg阴性患者，王晓琳等[12]研究也证实HBeAg阳性患者中HBsAg水平不仅与血清HBV DNA呈正相关，还与肝组织内cccDNA呈正相关，HBsAg水平更能真实反映肝组织内HBV感染及复制情况[13]。HBV感染后不同临床阶段中HBeAg阳性慢性乙型肝炎组正相关性最显著，说明在感染前期，宿主免疫系统对病毒复制的控制和HBsAg合成过程的作用强度可能趋于一致。而PLC组HBsAg和HBV DNA均呈低水平且无相关性，说明到了肝癌阶段，大量肝细胞被癌细胞破坏，丧失正常细胞的功能，从而肝细胞内的HBV病毒颗粒不断减少，导致HBsAg水平和HBV DNA水平不断降低。

表3 HBsAg和HBV DNA水平在不同HBeAg状态患者疾病进展中的水平比较

注：与CHB组比较，1)P<0.05；与LC-C组比较，2)P<0.05；与LC-D组比较，3)P<0.05

因此笔者认为，HBsAg水平检测在鉴别慢性HBV感染自然史、评估HBV复制水平等方面有重要价值，临床上应与HBV DNA水平相互补充[14]，帮助临床医生更好地监测HBV慢性感染的疾病进展自然史，并有助于确定抗病毒治疗时机。

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引证本文：BAO T, HU QG, YE J, et al. Value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1475-1478. (in Chinese) 鲍腾， 胡庆刚， 叶珺， 等. HBsAg水平在慢性HBV感染者疾病进展中的动态监测价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1475-1478.

(本文编辑：葛 俊)

Value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection

BAOTeng,HUQinggang,YEJun,etal.

(DepartmentofHepatology,TheSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China)

Objective To investigate the clinical value of HBsAg level in dynamic monitoring of disease progression in patients with chronic HBV infection. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 1107 patients with different clinical stages of chronic HBV infection who had not

antiviral therapy at the time of hospitalization in The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University from May 2011 to December 2015, and according to the disease status, they were divided into HBeAg-positive chronic hepatitis B (CHB) group(n=356), HBeAg-negative CHB group(n=264), compensated liver cirrhosis group (LC-C group,n=116), decompensated liver cirrhosis group (LC-D group,n=201), and primary liver cancer (PLC) group(n=170). These groups were compared in terms of HBsAg expression and the association between HBsAg and clinical features. An analysis of variance was used for comparison of continuous data between multiple groups, and the least significant differencet-test was used for further comparison between any two groups; thet-test was used for comparison of continuous data between two groups. The chi-square test was used for comparison of categorical data between these groups. Pearson correlation analysis was also performed. Results There were significant differences in serum HBsAg and HBV DNA level between the HBeAg-positive CHB group, HBeAg-negative CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F=100.45 and 86.26, bothP<0.001). The HBeAg-positive CHB group(n=502) had significantly higher levels of HBsAg and HBV DNA than the HBeAg-negative CHB group (n=605)(t= 16.67 and 16.22, bothP<0.001). There were significant differences in HBsAg and HBV DNA levels between the HBeAg-positive CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F= 42.92 and 27.38, bothP<0.001), as well as between the HBeAg-negative CHB group, LC-C group, LC-D group, and PLC group (F=6.04 and 4.10, bothP<0.05). HBV DNA level was significantly different across patients with different HBsAg levels (<1000 IU/ml, 1000-20 000 IU/ml, and >20 000 IU/ml) (F=189.51,P<0.001). In the HBeAg-positive CHB group, HBeAg-negative CHB group, LC-C group, and LC-D group, serum HBsAg level was positively correlated with HBV DNA level (r=0.554, 0.501, 0.320, and 0.432, allP<0.001). Conclusion HBsAg level gradually decreases with disease progression and is closely associated with HBV DNA level. Dynamic monitoring of HBsAg level helps to evaluate disease progression after HBV infection.

hepatitis B virus; hepatitis B surface antigens; viral load

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.012

2017-05-02；

2017-06-02。

安徽省自然科学基金(1608085MH164)

鲍腾(1994-)，男，主要从事病毒性肝炎的临床研究。

郜玉峰，电子信箱: aygyf@126.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1475-04