慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略——如何实现临床治愈最大化

王伟静， 谢 青

(上海交通大学医学院附属瑞金医院北院 感染科， 上海 200021)

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略
——如何实现临床治愈最大化

王伟静， 谢 青

(上海交通大学医学院附属瑞金医院北院 感染科， 上海 200021)

HBV感染是全球重要的公共卫生问题，抗病毒治疗是阻止慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病进展和改善预后的关键治疗方案。全球多个指南均推荐强效低耐药核苷和核苷酸类药物(NAs)及长效干扰素(PEG-IFN)为一线抗病毒治疗方案。但长期服用NAs存在疗程长、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、安全性及耐药性等一系列弊端。因此，提高NAs经治患者的HBeAg和HBsAg血清学转换率，实现临床治愈是目前CHB治疗中需要关注的一个重要问题。近年来，多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率，实现临床治愈，为NAs治疗CHB患者提供了新方向。

肝炎， 乙型， 慢性； 抗病毒药； 核酸类， 核苷酸类和核苷类； 干扰素类； 述评

慢性乙型肝炎(CHB)是世界上主要的公共卫生问题，近十几年来随着规范的抗病毒治疗，大量CHB患者的病情得到有效控制和缓解。但每年仍有部分患者会进展至肝硬化或肝恶性肿瘤，甚至出现肝衰竭，需要行肝移植才能存活。全球多个指南包括美国肝病学会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会及我国CHB防治指南均指出：持续抑制病毒复制即抗病毒治疗是阻止CHB患者疾病进展和提高预后的关键治疗手段。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷和核苷酸类药物(NAs)及长效干扰素(PEG-IFN)。由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NAs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案，其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而NAs治疗也存在一定的弊端，包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有肝细胞肿瘤发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等，这些均是临床应用NAs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代，如何实现NAs经治患者临床治愈最大化，无疑是医师面临的新挑战。

1 CHB治疗的目标及现有的抗病毒治疗方案

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中提出对于CHB新的治疗目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌及其他并发症的发生，从而改善生化质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。目前指南推荐的一线抗病毒治疗方案仍为NAs及PEG-IFN。NAs抗病毒机制在于其作用于HBV逆转录酶，选择性抑制病毒复制，从而快速降低血液中HBV DNA载量。具有抗病毒效果好、不良反应少、口服给药较为便捷等优点，但难以实现HBsAg消失或血清转换，很难达到治疗的理想终点，因此需要长期服用，给患者造成一定的经济及心理负担。PEG-IFN能与受体结合，诱导宿主产生一系列细胞因子，通过调节机体自身免疫从而发挥抗病毒的作用。具有有限的疗程、较高的HBsAg血清学转换等优点，但由于其骨髓抑制、神经症状、诱发自身免疫紊乱等副作用，加之皮下注射的给药方式，目前在临床应用中不如NAs普及。二者从作用机制上比较，NAs无法直接清除cccDNA，而cccDNA的持续存在必将持续产生HBsAg，因此NAs治疗的患者难以实现CHB临床治愈。而以IFN为基础的治疗则可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转[1]。

2 NAs治疗CHB在控制病情、阻止疾病进展方面成效显著，但实现临床治愈仍很有限

我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈？即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBV DNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变，从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险，减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标，也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。纵观抗病毒治疗历经20余年，NAs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代。但在取得显著成果的同时，也发现了NAs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究[2-5]提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBV DNA阴转率为：拉米夫定36%～40%，阿德福韦63%，恩替卡韦67%，替诺福韦76%～93%；HBeAg血清学转换率为：拉米夫定18%～23%，阿德福韦54%，恩替卡韦21%，替诺福韦68%；HBsAg清除率为：拉米夫定<1%，阿德福韦0，恩替卡韦0～2%，替诺福韦0～3%。即使延长NAs的治疗疗程，对HBsAg清除率的提升效果也不显著。Chevaliez等[6]研究入组30例接受不同NAs治疗的CHB患者，中位随访时间102个月(8.5年)，根据HBV DNA和HBsAg水平动力学建立数学模型，推算已实现HBV DNA不可测的NAs治疗患者，清除HBsAg的中位时间为52.2年。因此，NAs治疗CHB难以实现临床治愈。此外，部分NAs长期应用还存在一些副作用，如阿德福韦及替诺福韦长期应用所致的肾功能损伤、血磷下降，替比夫定引起的肌酸激酶升高等。因此对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NAs。

3 PEG-IFN治疗CHB更有望实现临床治愈

从作用机制的角度出发：以IFN为基础的治疗可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内cccDNA，更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转[1]。大量的临床试验证明IFN尤其是长效IFN更容易实现HBsAg清除。早在2005年Lau等[7]即研究过HBeAg阳性CHB患者在治疗24周时单用PEG-IFNα-2a 180 μg，比单用拉米夫定有更高的HBeAg血清学转换(32% vs 19%)、HBV DNA阴转率(32% vs 22%)以及HBsAg转换(6例 vs 0例)。李明慧等[8]纳入81例经NAs(包括拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦)治疗且HBV DNA和HBeAg均为阳性的患者接受PEG-IFNα-2a个体化治疗，PEG-IFNα-2a治疗中位时间19.6个月，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换，HBeAg清除率为40.7%，转换率为38.3%。2011年Liaw等[9]对IFN治疗HBeAg阳性患者的剂量及疗程进行了研究，发现IFN 180 μg应用48周较90 μg应用24周可获得更高的HBeAg血清学转换率，且发现基线HBsAg低于1500 IU/ml的患者更容易获得HBeAg血清学转换，而HBsAg高于20 000 IU/ml的患者治疗效果较差。近年来，PEG-IFN单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展，为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。

4 NAs联合PEG-IFN治疗CHB取得的进展

NAs单药抗病毒能够快速降低血清HBV DNA载量，达到肝功能生化学复常，但没有明确的疗程，难以实现临床治愈。PEG-IFN虽然相比NAs有较高的临床治愈率，但在CHB急性发作时(HBV DNA载量较高，肝损伤较严重)可能存在禁忌证。是否可以利用PEG-IFN和NAs的优势，将二者结合起来发挥各自优点，回避各自缺点，从而使更多患者获得应答甚至治愈？近年来，多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率，实现临床治愈，为治疗CHB患者提供了新方向。4.1 New Switch研究：PEG-IFN治疗NAs经治HBeAg消失患者的疗效与预测因素 New Switch研究[10]是一项随机、多中心、开放性的研究。该研究入组接受NAs(包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦)经治1～3年，已实现HBV DNA<200 IU/ml且HBeAg清除的患者。受试者按1∶1随机分配至PEG-IFNα-2a 180 μg治疗48周组或PEG-IFNα-2a 180 μg治疗96周组。治疗过程中发现，随着IFN治疗时间的延长，血清HBsAg清除率的比例逐渐提高，分别为12周1%，24周8%，48周18%，96周21%。基线HBsAg<1500 IU/ml且24周时<200 IU/ml的患者HBsAg清除率较高，基线HBsAg≥1500 IU/ml且24周时≥200 IU/ml的患者HBsAg清除率低。因此，综合基线与24周HBsAg水平可预测48周治疗后HBsAg清除机会，通过应答指导治疗策略可实现超过50%的HBsAg清除，进一步提高疗效(图1)。New Switch研究最新数据显示，96周疗程PEG-IFN治疗较48周疗程可提高患者HBeAg及HBsAg的清除/转换率。

图1 New Switch研究患者HBsAg清除率

4.2 OSST研究：恩替卡韦经治患者序贯PEG-IFN治疗HBeAg及HBsAg转换率高 OSST[11]是一项随机、多中心、开放性研究。该研究入组恩替卡韦经治9～36个月且实现HBV DNA≤103拷贝/ml、HBeAg<100 IU/ml的CHB患者。患者被随机分为继续服用恩替卡韦抗病毒治疗组和恩替卡韦联合PEG-IFNα-2a 180 μg治疗8周后改用IFN单药治疗组。48周后比较上述两组患者的HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率等指标。研究结果显示，PEG-IFN序贯治疗组HBeAg转化率为38.7%，HBsAg清除率为8.5%；而恩替卡韦单药组HBeAg转化率为17.7%，HBsAg转化率为0。研究同时发现PEG-IFN序贯治疗组在HBeAg清除且初始HBsAg低水平(<1500 IU/ml)的患者中，HBsAg 清除率可达到25%。进一步证明NAs经治患者序贯PEG-IFN能够提高患者HBsAg清除/转换率，以实现CHB患者的临床治愈。4.3 ARES研究:恩替卡韦经治患者联合PEG-IFN可提高HBeAg转换率及实现恩替卡韦停药后的病毒持续应答 ARES研究[12]是一项全球多中心、开放性、随机药物试验。该研究纳入175例恩替卡韦经治HBeAg阳性CHB患者，随机分配至恩替卡韦单药治疗48周组(90例)及恩替卡韦治疗24周后再联合PEG-IFNα-2a 180 μg/周治疗24周组(85例)。48周后评估两组患者，实现HBeAg清除且HBV DNA< 200 IU/ml的患者定义为治疗应答者。48周时联合治疗组治疗应答率为19%(16/85)，恩替卡韦组治疗应答率为10%(9/90)。上述25例治疗应答者继续服用恩替卡韦至72周，然后停药并随访至96周。96周随访比较两组病毒持续率分别为联合治疗组13%(11/85)，恩替卡韦组2%(2/90)；HBeAg转换率分别为26%(22/85)及13%(13/90)。结果表明，恩替卡韦联合PEG-IFN可提高HBeAg及HBV DNA的阴转率，更易实现恩替卡韦停药后的持续病毒应答。

4.4 PEG-IFN联合恩替卡韦更易实现HBsAg清除及HBeAg血清学转换 Li等[13]纳入192例接受至少2年恩替卡韦治疗未实现HBeAg消失或血清学转换的CHB患者，随机分为继续使用恩替卡韦组(109例)和PEG-IFNα-2a联合恩替卡韦组(83例)治疗至48周，停药后随访至72周。48周分析显示，联合治疗组(44%)HBeAg血清转换率显著高于恩替卡韦单药组(6%)。联合治疗组中有2例患者实现HBsAg消失，而恩替卡韦单药组无一例患者实现HBsAg消失。研究同时还发现，基线HBsAg<1000 IU/ml的患者HBsAg清除率高达31.8%，而基线HBsAg≥1000 IU/ml的患者HBsAg清除率仅为3.4%。治疗12周时HBsAg下降>0.5 lg或治疗24周时HBsAg下降>1 lg的患者更容易实现HBsAg清除。因此，治疗早期HBsAg下降水平可以预测HBsAg清除率。

5 实现CHB治愈的新药研发以及未来的方向

新型抗病毒制剂主要针对的靶点包括以下几个环节：HBV入胞、cccDNA的产生及加工、病毒复制以及病毒蛋白的表达等。几种抑制病毒复制的新药已经比较成熟，在临床试验取得突出成绩。大家较为熟悉的吉列德公司TAF的2个Ⅲ期临床均获得成功，在低于替诺福韦酯的1/10剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，有望取代替诺福韦酯。近日召开的2017年欧洲肝病学会大会上，丁艳华、牛俊奇两位教授团队公布两种抗HBV新药—甲磺酸莫非赛定(GLS4JHS)和帕拉德福韦的一期临床试验，入选大会最佳亮点。其中GLS4JHS是我国自主研发的新一代二氢嘧啶类药物，通过干扰HBV病毒衣壳体组装抑制病毒复制，其抗病毒效果明显优于拉米夫定，且对拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦耐药株均有明显的抑制作用。

近几年研究较多的还有入胞抑制剂myrcludex-B、靶向cccDNA的药物等。其中入胞抑制剂myrcludex-B可被用于阻断HBV暴露后感染的蔓延、CHB感染者接受肝移植后再感染以及HBV阳性的母亲对新生儿的传播。已公布的数据显示Ⅰ期及Ⅱa期目前的安全性及耐受性较好。而能实现CHB治愈的药物多把目标指向cccDNA。靶向cccDNA的药物旨在阻止cccDNA的合成，消除已有的cccDNA或停止cccDNA的转录，从而实现根治CHB。目前研究较热的包括：酪胺酰-DNA-磷酸二酯酶2、CRISPR/Cas系统等。

6 小结

2015年我国慢性乙型肝炎防治指南首次提出对于部分合适患者应尽可能追求临床治愈，而HBsAg清除则被认为是实现临床治愈的重要血清标志。众多研究提示PEG-IFN贯序或联合NAs可以实现更高的HBV DNA、HBeAg及HBsAg阴转率。接近但未达到HBeAg清除的CHB患者可尝试PEG-IFN联合NAs的治疗策略，以实现更满意的治疗目标，甚至临床治愈。NAs经治优势患者特征如下：(1)初诊为HBeAg阳性；(2)HBV DNA低于检测下限且HBeAg清除；(3)HBsAg<1500 IU/ml。综合基线HBsAg及治疗早期HBsAg下降水平，可以预测PEG-IFN疗效，通过应答指导治疗策略可实现更高的HBsAg清除率。

[1] CHAN HL, THOMPSON A, MARTINOT-PEIGNOUX M, et al. Hepatitis B surface antigen quantification: why and how to use it in 2011——a core group report[J]. J Hepatol, 2011, 55(5): 1121-1131.

[2] LAI CL, GANE E, LIAW YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2007, 357(25): 2576-2588.

[3] CHANG TT, GISH RG, de MAN R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2006, 354(10): 1001-1010.

[4] MARCELLIN P, HEATHCOTE EJ, BUTI M, et al. Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2008, 359(23): 2442-2455.

[7] LAU GK, PIRATVISUTH T, LUO KX, et al. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med, 2005, 352(26): 2682-2695.

[8] LI MH, HU LP, ZHANG L, et al. Efficacy of pegylated-interferon alpha-2a treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B and partial viral response to nucleoside analogue therapy[J]. Chin J Hepatol, 2015, 23(11): 826-831. (in Chinese) 李明慧, 胡蕾苹, 张璐, 等. HBeAg阳性慢性乙型肝炎用核苷(酸)类似物治疗部分病毒学应答患者转换聚乙二醇干扰素α-2a治疗的研究[J]. 中华肝脏病杂志, 2015, 23(11): 826-831.

[9] LIAW YF, JIA JD, CHAN HL, et al. Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C[J]. Hepatology, 2011, 54(5): 1591-1599.

[10] HU P, DOU X, JIANG J, et al. Increased and sustained HBsAg loss in HBeAg positive CHB patients switched from NUC to Peg-IFN alfa-2a: a randomised open label trial (NEW SWITCH study)[J]. Hepatology, 2016, 63: 36a-37a.

[11] NING Q, HAN M, SUN Y, et al. Switching from entecavir to PEG-IFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial)[J]. J Hepatol, 2014, 61(4): 777-784.

[12] BROUWER WP, XIE Q, SONNEVELD MJ, et al. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: a multicenter randomized trial (ARES study)[J]. Hepatology, 2015, 61(5): 1512-1522.

[13] LI GJ, YU YQ, CHEN SL, et al. Sequential combination therapy with pegylated interferon leads to loss of hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen (HBeAg) seroconversion in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients receiving long-term entecavir treatment[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(7): 4121-4128.

引证本文：WANG WJ, XIE Q. Challenges and strategies of antiviral therapy for chronic hepatitis B-how to achieve the maximization of clinical cure?[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1415-1418. (in Chinese) 王伟静， 谢青. 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略——如何实现临床治愈最大化[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1415-1418.

(本文编辑：邢翔宇)

Challenges and strategies of antiviral therapy for chronic hepatitis B-how to achieve the maximization of clinical cure ?

WANGWeijing,XIEQing.

(DepartmentofInfectiousDiseases,NorthernBranchofRuijinHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200021,China)

Hepatitis B virus infection is still a major public health issue in the world, and antiviral therapy is the key therapeutic regimen to delay disease progression and improve outcome in patients with chronic hepatitis B (CHB). Various international guidelines recommend nucleos(t)ide analogues (NAs) and long-acting interferon as the first-line antiviral therapy. However, long-term administration of NAs has the disadvantages of long course of treatment, low HBeAg seroconversion rate, extremely low HBsAg clearance or seroconversion rate, low safety, and drug resistance. Therefore, it is an important issue to increase the seroconversion rates of HBeAg and HBsAg in treatment-experienced patients and realize clinical cure in the treatment of CHB. In recent years, many global randomized clinical trials including OSST, Switch, and ARES have shown that a combination of NAs and PEG-IFN or sequential therapy with NAs and PEG-IFN can increase the seroconversion rates of HBeAg and HBsAg in CHB patients and realize clinical cure, which provides a new direction for NAs in the treatment of CHB patients.

hepatitis B, chronic; antiviral agents; nucleic acids, nucleotides, and nucleosides； interferons; editorial

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.002

2017-06-29；

2017-06-30。

上海市公共卫生三年行动计划(15GWZK0102)；上海市级医院临床技能与临床创新三年行动计划(16CR1002A)

王伟静(1983-)，女，主要从事病毒性肝炎、脂肪肝诊治等方面的研究。

谢青，电子信箱：xieqingrjh@163.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)08-1415-04